保肝降脂方治疗非酒精性脂肪肝病的临床研究*

邱志洁　伊春锦　黄美珍



保肝降脂方治疗非酒精性脂肪肝病的临床研究*

邱志洁1伊春锦1黄美珍2

1.福建省立医院中医科(福州 350001);2. 福建中医药大学硕士研究生2012级(福州 350000)

摘要：目的观察保肝降脂方对非酒精性脂肪肝的治疗效果及血脂、血尿酸、肌酐等的影响。方法将入选的117例NAFLD患者随机分为治疗组58例和对照组59例，两组均予饮食运动控制等基础治疗，在此基础上对照组予易善复胶囊治疗，治疗组在服用易善复胶囊的基础上，联合保肝降脂方，随证加减。观察两组治疗前后血清肝功能、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐肌酐及FAI的变化情况。结果(1)两组治疗后的FAI均较治疗前降低(P<0.05)，且较对照组，治疗组的降低较为明显(P<0.05)；(2)与对照组相比，治疗组疗效明显升高(P<0.05)。结论保肝降脂方具有明显的降酶保肝的效果，且能改善NAFLD的肝脏脂肪变性的程度。

关键词：非酒精性脂肪肝；保肝降脂方；中医药疗法；中医肝胆病学

随着人们生活水平的提高和不良饮食习惯的盛行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)渐渐频发的出现在目前疾病谱里，特别是近几年其发病率逐年升高，且发病年龄呈低龄化趋势，甚至部分患者可进展为终末期肝病，成为严重影响公众生活质量及健康水平的疾病之一。目前有较多的临床研究表明，中医药治疗NAFLD具有较好的疗效，在改善患者症状、体征等方面具有独特的优势。伊师从事中医治疗NAFLD研究多年，其保肝降脂方在临床中颇有疗效，本课题旨在观察保肝降脂方对NAFLD的疗效，研究其可能的疗效机制，为中医药防治该病提供理论依据，并向临床运用推广。

1　资料与方法

1.1一般资料117例NAFLD患者均来自福建省立医院2014年4月—2015年4月福建省立医院中医内科门诊、住院病人。采用随机数字表分为治疗组和对照组。治疗组58例，其中男性52例，女性6例；年龄28～59岁，平均(41.84±8.3)岁；病程3～10年，平均(4.1±2.7)年。对照组59例，其中男性50例，女性9例；年龄26～60岁，平均(43.24±8.33)岁；病程4～10年，平均(4.5±2.4)年。两组患者性别、年龄、病程等比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准参照中华医学会肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(2010年修订版)临床诊断标准如下。明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周(女性<70 g/周)；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和(或)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上；减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确诊断NAFLD。

1.2.2中医证候诊断标准参照非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见(2011年)制定。分为肝郁气滞证、肝郁脾虚证、痰湿内阻证、湿热蕴结证、痰瘀互结证五个证型。

1.3纳入标准(1)符合非酒精性脂肪肝病的诊断标准；(2)年龄18～60岁，性别不限；(3) 血清天冬氨基酸氨基转移酶(AST)≤2倍正常上限、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2倍正常值上限、总胆红素(TBIL)≤2倍正常上限；(4)能配合完成四诊资料采集以及超声、生化、FAI等检查者；(5)签署知情同意书。

1.4排除标准(1)年龄在18岁以下或60岁以上；(2)合并心脑血管、血液系统、呼吸系统及内分泌系统等严重疾病；(3)肝硬化、肝癌等患者；(4)妊娠或哺乳期妇女、有心脏搭桥、装有心脏起搏器患者；(5)无法配合的患者；(6)病理性肥胖者。

1.5治疗方法将入选NAFLD患者随机分为治疗组和对照组，两组均予饮食运动控制等基础治疗，在此基础上治疗组予保肝降脂方随证加减，其中保肝降脂方药物组成：柴胡10 g，法半夏10 g，车前子15 g，泽泻15 g，丹参15 g，茵陈15 g，白毛藤30 g，绞股蓝15 g，何首乌15 g，黄芪30 g，枸杞子15 g，山楂15 g,决明子15 g，赤芍15 g，黄精15 g。肝郁气滞证加香附10 g；肝郁脾虚证加党参15 g，鸡内金15 g；痰湿内阻证加胆南星10 g；湿热蕴结证加莱菔子15 g，佩兰10 g；痰瘀互结证加川芎10 g。常规水煎煮，每天1剂，分早晚2次服用，联合易善复胶囊228mg(赛诺菲安万特制药有限公司,国药准字H20059010,规格228mg/粒)，每天3次，餐后服用，8周为1个疗程。对照组予易善复胶囊，用法及疗程同上。

1.6疗效标准参照非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见:根据肝脏酶学(ALT)的疗效评定标准：临床控制：ALT恢复正常；显效：ALT指标下降≥50%；有效：ALT下降<50%，但≥30%；无效：ALT下降<30%。

2　结果

2.1两组治疗前后FAI比较两组治疗前FAI比较无明显差异，P>0.05；两组治疗后的FAI均较治疗前降低(P<0.05)，且较对照组，治疗组的降低较为明显(P<0.05)。见表1。

组别治疗前治疗后T值P值对照组294.81±31.99266.20±14.036.292<0.05治疗组293.78±27.67255.86±18.628.657<0.05

注：FAI比较采用t检验

2.2两组治疗前后肝功能比较两组治疗前的肝功能(ALT、AST、GGT)比较无明显差异(P=0.08>0.05)；两组治疗后的肝功能(ALT、AST、GGT)比较均较治疗前降低(P<0.05)；与对照组对比，治疗组降低的程度明显(P<0.05)；两组治疗后的TG、CHOL、LDLC较治疗前均有降低，其中治疗组TG、CHOL降低明显(P<0.05)；两组治疗前后HDLC改变不明显(P>0.05)。两组治疗后的GLU、URIC较治疗前均稍有降低，但对比无统计学意义(P>0.05)；两组治疗前后的CREA对比无明显差异(P>0.05)。与对照组相比，治疗组疗效明显升高(P<0.05)。

2.3两组治疗后有效率比较见表2。

表2　两组病例治疗后有效率　(%)

注：有效率比较采用秩和检验

3　讨论

NAFLD是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。关于其发病率，不同国家略有不同，西方国家由于饮食及体质的因素发病率普遍较高，约为20%～30%[1]。而近十年来我国NAFLD患病率增长迅速，上海、广州等发达地区普通成人NAFLD的患病率现已高达15%[2]。另研究还发现某些特殊人群如糖尿病、高血压等，患NAFLD的几率可高达45%以上[3]。如此高发病率和髙检出率严重威胁着人们的健康,因此脂肪肝已成为21世纪全球重要的公共健康问题。故阻止其发生发展有重要的意义。

NAFLD分为原发性和继发性两大类，前者与IR和遗传易感性有关，后者则由某些特殊原因或疾病所致。与短期内体重增长过快、超重和肥胖、糖尿病、高脂血症等相关的脂肪肝和隐源性脂肪肝均为原发性NAFLD。继发性NAFLD的病因包括：营养异常、药物、毒物、减肥手术、胰腺疾病、艾滋病、结核病、恶性肿瘤等。关于其主要发病机制至今尚未完全明确，目前许多理论都停留在假说的阶段，其中“二次打击”是目前占主导地位的解释NAFLD发病机制的学说。①氧化应激与脂质过氧化；②细胞因子：如脂联素、抵抗素、内脂素、瘦素、TNF-α、成纤维细胞生长因子-21。③IR引起NAFLD的主要原因是脂代谢紊乱和高胰岛素血症，三者之间有着复杂的因果关系。本研究对象空腹血糖检测结果发现其大部分均高于正常值，符合糖尿病或IR的发生与NAFLD的产生互相关联的说法。另本研究发现服用保肝降脂方组的患者其血糖水平均较治疗前有所下降，但尚未有研究证实保肝降脂方可直接降低患者血糖，本研究中患者血糖的改善目前主要考虑保肝降脂方通过改善NAFLD患者的肝功能后，间接改善患者血糖，该设想有待进一步证实。而保肝降脂方改善患者NAFLD肝功能的主要机制是什么，是通过改善患者的氧化应激状态还是通过调节某些细胞因子的表达、亦或是直接改善IR来起到改善肝功能的作用有待于进一步的研究。

随着NAFLD的深入研究，发现高尿酸血症与NAFLD密切相关。高尿酸血症是代谢综合征的组分之一，血脂异常、肥胖、糖代谢异常及心血管疾病均可合并高尿酸血症。赵思文等[5]研究发现，高尿酸血症可能是非酒精性脂肪肝的易患因素之一。目前认为NAFLD患者的高尿酸血症可能与以下因素有关：①胰岛素抵抗产生的高胰岛素血症促进尿酸吸收，抑制其排泄；②尿酸可对抗增强的氧化应激和脂质过氧化而代偿性增高。本研究中研究对象的血尿酸水平总体偏高，这与上述研究结论相符合。两组在治疗后该指标均有一定程度的降低，考虑与治疗后胰岛素抵抗的改善等代谢的调节有关,认为对NAFLD患者的血尿酸的检测有一定的意义。

NAFLD不仅可以导致肝脏严重病变，而且与心脑血管疾病的高发密切相关，因此一定要重视本病的治疗。目前西医关于本病治疗主要包括非药物治疗及药物治疗两方面。非药物治疗即运动和饮食综合疗法。研究证实通过限制饮食、降低体重可以降低内脏脂肪含量，减轻胰岛素抵抗，并增加组织对胰岛素的敏感性，故运动及饮食控制已被公认为非药物治疗的首选方案[6]。药物治疗主要包括二甲双胍、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等以改善胰岛素抵抗、调节血脂紊乱、减少活性氧的损伤作用。故本研究中对照组治疗前后显示一定的疗效，但仍有限。目前大量研究表明中医药联合上述两种治疗方法对提高该病的疗效有一定的帮助。

NAFLD根据其临床表现归属为中医的“胁痛、肝著、黄疸、脂满”等病的范畴。“十一五”国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组将NAFLD的中医病名定为“肝癖”。脂肪肝最早记载见于《难经》:“肝之积，名曰肥气”,故也称之肥气病，是指体内肥胖之气过多地蓄积于肝脏。《临证指南医案》有“而但湿从内生者,必其人膏梁酒醴过度”，提出本病与湿密切相关。《温热经纬》曰:“过逸则脾滞,脾气滞而少健运,则饮停湿聚矣”，认为脾虚是本病的基本，湿热内蕴是其主要病因。现代众多医家认为脾气虚是脂肪肝损伤的发病基础，湿热内生为始动因素，病变在肝，与胆、脾、胃、肾等脏腑密切相关。此病患者多因饮食不节、起居无常、情志失调、久病体虚，引起肝失疏泄，脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴，肾精亏损，痰浊不化等导致肝、脾、肾三脏功能失调，湿热痰瘀互结于肝而致。

伊师认为此病多因嗜食肥甘厚味，饱食无度，或情志失调，或安逸少动、体丰痰盛，或感受湿热疫毒，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等而引发本病。发病机制是由于肝失疏泄，脾失健运，湿热内蕴，痰浊郁结，瘀血阻滞而最终形成气痰湿瘀阻互结，痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝。认为治疗此病应以疏肝解郁、健脾消导、化痰清湿、活血化瘀为主，也可根据病情辅以清热、解毒、利胆、化积补肾、养肝等方法，由此拟定保肝降脂方。其中柴胡理气疏肝，赤芍活血化瘀，二药相合，增其行气活血之功，为君药；半夏化痰祛湿，丹参活血化瘀，为臣药；车前子、泽泻、决明子清热利水，茵陈、白毛藤清热利湿，为佐药；山楂消食导滞，为使药；绞股蓝、黄芪、枸杞子、黄精益气养肝，以上诸药配合起到了疏肝理气，清热祛湿化痰，活血祛瘀兼益气扶正的作用，正中病机，攻补兼施。本研究结果证实了伊师的保肝降脂方在治疗NAFLD方面有显著的疗效，且CREA治疗前后对比无明显改变，可说明该方治疗前后未见肾损害，药物安全性较高，可广泛用于临床。

瞬时弹性成像技术目前已广泛的用于各种肝病的无创性诊断。瞬时弹性超声诊断仪是采用超声和弹性波的原理，通过探头振动轴发出低频弹性剪切波，改剪切波随着在肝脏内传播其信号发生衰减，通过测量超声波的衰减程度来评估肝脏脂肪变性程度。目前已在临床上运用的瞬时弹性超声诊断仪有Fibroscan(法国Echosens公司)和FibroTouch(中国无锡海斯凯尔公司)。目前已有少量研究证实FibroTouch检测FAI值能评价肝脏脂肪变性，且与病理结果有较高的相似性。朱梦飞等[7]运用FibroTouch检测的FAI值与非酒精性脂肪肝肝穿病理结果进行相关性分析，发现随着肝细胞脂肪变加重，其FAI值逐渐升高，且F1(肝细胞脂肪变5%～32.99%)、F2(肝细胞脂肪变33%～65.99%)、F3(肝细胞脂肪变>66%)患者FAI值的cutop值分别是199dB/m、228dB/m、262dB/m。由此可见，本研究运用FibroTouch评估保肝降脂方对NAFLD的疗效具有可行性。另本研究结果提示保肝降脂方组治疗后的FAI值较对照组明显降低，如此可直观的阐释保肝降脂方对NAFLD的治疗作用。再次证实了FAI作为无创性检查，在体检和复检、动态观察脂肪肝的进展及用药疗效等方面可广泛推广应用。

参考文献

[1]Omagari K,Kadokawa Y,Masuda J,etal.Fatty liver in non-alcoholic non-overweight Japanese adults:incidence and clinical characteristics[J].Gastroenterol Hepatol,2002,17(5):1098-1105.

[2]Fan JG,Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J].J Hepatol,2009,50(1):204-210.

[3]高占娟,胡晓娜.高血压合并非酒精性脂肪肝的流行病学[J].医学综述,2011,17(16):2463-2466.

[4]Ekstedt M,Franzen LE,Mathiesen UL,etal.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes[J].Hepatology,2006,44(4):865-873.

[5]赵思文,冯婥.非酒精性脂肪肝与代谢综合征的关系[J].广东医学,2011,32(5):598-599.

[6]范建高,曾民德.脂肪肝[M].上海:上海医科大学出版社,2000:206.

[7]朱梦飞,刘静,王洁,等.瞬时弹性超声诊断仪实施脂肪衰减参数评价病理确诊的肝细胞脂肪变[J].中国医刊,2014,49(4):32-35.

*基金项目：国家中医药管理局第五批全国名老中医师承项目

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.11.004

文章编号：1003-8914(2016)-11-1524-04

收稿日期：(本文校对：骆杰伟2015-08-07)

The Clinical Research on the Baogan Jiangzhi Prescription in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

QIU Zhijie1YI Chunjin1HUANG Meizhen2

(1.Department of Traditional Chinese Medicine, Fujian Provincial Hospital, Fujian, Fuzhou 350000, China;2.Grade 2012 Graduate, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian, Fuzhou 350000, China)

Abstract：ObjectiveTo observe the therapeutic effect of Baogan Jiangzhi prescription in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease, meanwhile to observe the effect on the blood lipids, blood glucose, blood uric acid, creatinine, etc. MethodThe 117 selected patients with NAFLD were randomly divided into treatment group of 58 cases and control group of 59 cases. The two groups were given diet and movement controlled. The control group was treated with the Essentiale on the basis of the basic treatment. The treatment group was treated with Baogan Jiangzhi prescription on the basis of the Essentiale, and made modification with the different syndrome. The following indicators changes of the two groups before and after treatment, like ALT, AST, GGT, TG, CHOL, HDLC, LDLC, GLU, URIC, CREA and FAI were observed. ResultAfter treatment, the FAI of the two groups decreased (P<0.05), comparing with the control group, the treatment group reduce evidently (P<0.05). Comparing with the control group, the curative effect of the treatment group increased significantly (P<0.05). ConclusionThe Baogan Jiangzhi prescription has obvious effect on protecting liver and declining enzyme, and can improve the degree of liver steatosis of nonalcoholic fatty liver disease.

Key words：Nonalcoholic fatty liver disease; Baogan Jiangzhi prescription; therapy of TCM;Science of Chinese medicine Hepatology