DC-CIK细胞免疫治疗联合PC化疗方案对晚期肺腺癌患者的治疗效果

董秋霞　潘贤英　马吉成　南　征　李　叶　贺文财

(青海省第五人民医院(青海省肿瘤医院)肿瘤一科，青海　西宁　810007)



DC-CIK细胞免疫治疗联合PC化疗方案对晚期肺腺癌患者的治疗效果

董秋霞潘贤英马吉成南征李叶贺文财

(青海省第五人民医院(青海省肿瘤医院)肿瘤一科，青海西宁810007)

目的探讨DC-CIK联合PC方案化疗对晚期肺腺癌的临床疗效。方法52例晚期肺腺癌患者,随机分为治疗组和对照组各26例。治疗组采用DC-CIK回输联合PC化疗的方案,对照组只采用全身化疗方案。比较两组患者治疗前后的免疫细胞水平、临床效果、不良反应及生活质量。结果治疗后，对照组患者体内CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+，CD3+CD56+细胞比例明显下降，而治疗组患者CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+细胞比例较治疗前无显著变化，CD3+CD56+细胞比例显著上升，且与对照组相比有统计学意义(P<0.05)。治疗组的客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均高于对照组，其中DCR在两组间差异显著(P<0.05)。治疗组出现体力下降及食欲降低的患者比例显著低于对照组(P<0.05)，而两组间抑郁、低质量睡眠以及体重减轻患者的比例无明显差异(P>0.05)；治疗组患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制及恶心呕吐的发生率均显著低于对照组(P<0.05)。结论临床上治疗晚期肺腺癌时使用DC-CIK细胞免疫治疗联合PC化疗的方案可以提高治疗效果，解决化疗后免疫功能下降的问题,提高患者的生活质量。因而该方案有在临床上广泛应用的潜力，需要更多的研究对疗效进行确认。

细胞免疫治疗；树突细胞；细胞因子诱导的杀伤细胞；晚期肺腺癌

肺癌的临床治疗仍处于瓶颈期〔1〕。恶性肿瘤的治疗更强调提高患者生存质量，要求高效、低毒、耐受性好的治疗方式。细胞免疫治疗因其副作用小，疗效明确，且能够提高患者对化疗药物的耐受性以及患者化疗后的生活质量，而成为目前肿瘤治疗界的研究热点。本研究采用临床实验方法评价树突状杀伤细胞(DC-CIK)免疫治疗联合PC方案化疗对晚期肺腺癌患者的临床疗效。

1　材料与方法

1.1研究对象经细胞学及组织学相关检查确诊的晚期肺腺癌患者。52例，其中男28例，女24例；年龄52～77(平均65.8)岁；卡氏评分(KPS)50～70，平均55.6分；临床分期包括ⅢA期17例，ⅢB期21例，Ⅳ期14例。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤患者；②预期生存期低于3个月；③合并有严重心、肝、肾功能缺失者；④对本研究相关用品有禁忌证者；⑤临床资料不全者。采用RandA1.0软件将患者随机分为治疗组(DC-CIK回输联合PC化疗)与对照组(只接受PC方案化疗)各26例，两组患者的一般资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2主要试剂及仪器CD3、CD4、CD8、CD56抗体均购自美国BD公司，实验中采用BD cellibur流式细胞仪。

1.3DCs-CIK细胞制备治疗组在化疗前1 d采集外周静脉血40～50 ml并分离淋巴细胞，进行DC-CIK细胞的培养。细胞培养由本院生物中心完成，方法详见参考文献〔2〕。DC-CIK的制备过程中涉及的仪器、制剂、耗材均符合安全标准，且整个过程严格无菌操作。回输前48 h取样进行细菌、内毒素及支原体检测，检测结果均为阴性才可进行回输。

1.4方法治疗组患者在第1周期化疗(培美曲塞500 mg/m2第1天，DDP 20 mg/m2第1～5天)结束后第10天回输DC-CIK细胞，连续回输5 d，总细胞数>1×1010，细胞存活率>95%，每3 w完成1个疗程，共进行4个疗程。对照组患者只采用PC方案化疗，方案同前。每3 w 1个疗程，共4个疗程。

1.5评价指标①细胞免疫功能评价：分别在治疗前1 d及治疗后1 w采集两组患者外周血，用流式技术检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3+CD56+，并计算CD4+/CD8+的比例。②疗效评估：根据实体瘤的客观疗效评价(RECIST 1.1)标准，完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；病情进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。客观缓解率(ORR)=CR+PR；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。③生活质量评价：参考万崇华《肺癌患者生活质量评估测量表》，选择与治疗密切相关的几项指标，具体包括睡眠、食欲、抑郁、体力与体重5项。④不良反应评估：参照毒性评估标准(NCI-CTCAE)4.0。

1.6统计学方法采用SPSS19.0软件对数据的组间比较进行t检验与χ2检验。

2　结　果

2.1治疗前后患者外周血T细胞亚群的变化治疗前，两组患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+比例没有显著差异。治疗后，治疗组患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+细胞比例与治疗前相比无显著差异，CD3+CD56+细胞比例显著提高。而对照组患者治疗后外周血T淋巴细胞较治疗前显著下降(P<0.05)，且显著低于治疗后的治疗组患者(P<0.05)。见表1。

表1　两组治疗前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+和CD4+/CD8+比较

与同组治疗前相比：1)P<0.05；与同期对照组相比：2)P<0.05

2.2临床疗效比较治疗组随访16～23个月，中位生存时间19个月，对照组随访16～22个月，中位生存时间18个月，两组相比没有显著差异(数据未列出)。两组中均没有患者出现CR，与对照组相比，治疗组患者出现PR(13例，50.0%)，SD(9例，34.6%)，ORR(13例，50.0%)的比例均高于对照组9例(34.6%)、6例(23.1%)、9例(34.6%)；而出现PD(4例，15.4%)的比例低于对照组(7例，26.9%)，但上述差异均无统计学意义。而治疗组患者出现DCR的比例(22例，84.6%)显著高于对照组(15例，57.7%，P<0.05)。

2.3两组治疗后生活质量比较治疗后，治疗组患者出现体力下降及食欲降低的比例显著低于对照组(P<0.05)，而两组出现抑郁、低质量睡眠以及体重减轻的比例无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2　两组治疗后生活质量比较〔n(%),n=26〕

2.4治疗安全性比较化疗后的主要不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐以及肝肾功能障碍等，治疗组患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、恶心呕吐的发生率均显著低于对照组(P<0.05)。而Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、肝肾功能障碍的发生率在无显著差异。见表3。

表3　两组患者不良反应发生比较〔n(%),n=26〕

3　讨　论

细胞免疫治疗已用于实体肿瘤的治疗，如肺癌、肠癌均取得较好的临床效果〔3，4〕。DC-CIK联合应用是目前临床上使用比较广泛的一种细胞免疫治疗方案，Tao 等〔5〕结果证明DC-CIK治疗方法可以显著增强患者免疫功能，安全有效。DC是体内专职的抗原呈递细胞，在机体免疫应答中起着重要的调控作用：成熟的DC细胞表面高表达主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子，并从非免疫组织移行至淋巴器官诱导初始T 细胞的活化增殖〔5〕。DC作为免疫应答的启动因素，在肿瘤免疫的产生和调控中也发挥关键作用。CIK细胞是一群异质性T细胞群，由外周血单核细胞经多种细胞因子体外诱导培养后获得的，具有很强的扩增能力，同时对肿瘤细胞也有较强的杀伤作用。近年来研究发现化疗与细胞免疫治疗具有协同效应〔6〕。化疗药物通过杀伤肿瘤细胞，使其释放大量肿瘤抗原，提高了DC对肿瘤抗原的提呈作用，从而诱导机体产生更强的免疫应答〔7〕。多项研究均表明，与单纯化疗相比，化疗联合DC-CIK 细胞免疫治疗的方案毒副作用更轻，不仅能提高晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的免疫功能，提高患者的DCR，延长患者的无疾病进展时间，更能够改善患者的生活质量〔8〕。

本研究结果提示在化疗联用DC-CIK 细胞免疫治疗可提高患者化疗后的免疫功能。在疾病控制率方面结果表明DC-CIK 联合化疗能够在提高疗效的同时提升患者的生活质量，提高了晚期肺腺癌患者的临床获益。研究结果还提示自体DC-CIK细胞免疫治疗联合化疗方案安全性较高。

1Ramalingam S，Belani C.Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer:recent advances and future directions〔J〕.Oncologist,2008;13(1):5-13.

2郑培浩,刘毅,岑坚,等.树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗对肾癌和非小细胞肺癌患者免疫功能的影响〔J〕.临床军医杂志,2014;42(2):124-7.

3Zhu H,Yang X,Li J,etal.Immune response,safety,and survival and quality of life outcomes for advanced colorectal cancer patients treated with dendritic cell vaccine and cytokine-induced killer cell therapy〔J〕.Biomed Res Int,2014;2014:603871.

4李冰,郑秋红.DC-CIK细胞联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床探讨〔J〕.黑龙江医学,2011;35(1):4-7.

5Tao Y,Ying X,Yucheng L,etal.Clinical study of cotreatment with DC-CIK cells for advanced solid carcinomas〔J〕.Chinese-German J Clin Oncol,2011;10(6):354-9.

6Ramakrishnan R,Gabrilovich DI.Novel mechanism of synergistic effects of conventional chemotherapy and immune therapy of cancer〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2013;62(3):405-10.

7Nowak AK,Lake RA,Marzo AL,etal.Induction of tumor cell apoptosis in vivo increases tumor antigen cross-presentation,cross priming rather than cross-tolerizing host tumor-specific CD8 T cells〔J〕.J Immunol,2003;170(10):4905-13.

8Yang L,Ren B,Li H,etal.Enhanced antitumor effects of DC-activated CIKs to chemotherapy treatment in a single cohort of advanced nonsmall cell lung cancer patients〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2013;62(1):65-73.

〔2015-12-15修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.054

董秋霞(1982-)，女，主治医师，主要从事肿瘤内科治疗研究。

R730.51

A

1005-9202(2016)14-3468-03；