全肺灌洗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉着症一例

许文娟　宋英华　王超　孙启晶　张泽华　张才擎



全肺灌洗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉着症一例

许文娟1宋英华4王超4孙启晶2张泽华3张才擎4

271000 山东，泰山医学院1

【关键词】全肺灌洗；肺泡蛋白沉着症；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉着症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，是一种以富含磷脂的、不定形的、过碘酸-雪夫氏(perio dic acidi Schiff, PAS)染色阳性的蛋白样物质沉积于肺泡和终末细支气管为特征的罕见肺部慢性疾病。其常引起肺弥散功能受损，临床常表现为胸闷、咳嗽、咳痰，渐进性呼吸困难[1-3]。肺泡蛋白沉着症分为自身免疫性(autoimmune PAP, aPAP)、先天性、继发性三种类型，约90%以上为自身免疫性[2,4-6]，aPA发病机制是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF)自身抗体的产生，使肺泡巨噬细胞功能失调及清除肺泡表面活性物质的能力下降，从而导致表面活性物质堆积于肺泡内[3]。目前国内外认为最有效的治疗方法是全肺灌洗术(whole lung lavage WLL)，可有效清除肺泡内沉积的蛋白样物质、抗GM-CSF抗体，进而有效的改善患者肺功能，缓解临床症状。我院曾确诊1例典型的PAP患者经全肺灌洗后症状及影像学均得到明显改善，现报道如下。

临床资料

患者，男性，45岁，因“咳嗽、咳痰，伴胸闷1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰量不多，为黄白色黏痰，伴胸闷、气短，活动后加重，无咯血及痰中带血、低热、盗汗、乏力等不适，未予诊治，后症状逐渐加重，体力活动明显受限，遂至当地县医院就诊，胸部CT(2015-06-09)示“双肺纹理增粗、增多、紊乱，双肺中下叶多发斑片状磨玻璃阴影，形状不规则，似“地图形”样，纵膈淋巴结未见肿大，胸腔未见积液，胸膜未见增厚(图1)”，行气管镜检查及肺泡灌洗术，灌洗液呈乳白色，肺活检病理结果提示肺组织内红染蛋白沉积物，符合肺泡蛋白沉积症，为进一步治疗来我院，门诊以“肺泡蛋白沉着症”收入院。既往体健，无工业粉尘、毒物接触史，无烟酒不良嗜好。无家禽类动物及蘑菇、鸽子接触史，否认家族遗传病及传染病史。

图1(2015-06-09)胸部CT

入院查体：T 36.3 ℃，P 84次/min，R21次/min，BP 129/87 mmHg。神志清楚,精神可。胸廓对称无畸形，呼吸动度均等，语颤对称,双肺叩诊清音。双肺呼吸音低， 未闻及干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起及凹陷，心界无扩大，心率84次/min，节律规整，各瓣膜听诊区无闻及病理性杂音。腹部查体未见异常，双下肢无水肿。无杵状指(趾)。

入院后完善相关辅助检查，血常规: 白细胞计数9.91×109/L，中性粒细胞52%，淋巴细胞37%，C-反应蛋白29.3 mg/L，血沉29 mm/1 h，血气分析未见异常。肝肾功、电解质、风湿免疫系列、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)、大便分析、尿常规均未见明显异常。三次痰查抗酸杆菌涂片均未见异常。G试验(真菌-D葡聚糖试验)、GM(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验)均阴性。入院后行支气管镜下行肺泡灌洗术(broncho alveolar larvage, BAL)，肺泡灌洗液(bronchoalveolar larvage flow, BALF)外观呈牛奶样，并送病理学示：PAS染色(+)(图2)。

治疗：主要是支气管镜下肺泡灌洗：①第一次局麻下行电子支气管镜分段灌洗：采用雾化吸入利多卡因及口服达克罗宁胶浆麻醉，给予37 ℃生理盐水反复冲洗，腔内见大量白色似雪花样物质(图3)，每次灌洗约100 ml，总灌洗量为2 000 ml，回收出牛奶样BALF共1 000 ml左右，放置后沉淀分层(图4)。术中患者剧烈咳嗽，不耐受，血氧饱和度(SpO2)下降为70～80%，给予持续吸氧及停止操作后，SpO2可升至90%；②第二次全麻下行电子支气管镜全肺灌洗术：采用静脉全麻，经口插入喉罩，给予呼吸机辅助呼吸，经喉罩进镜，灌洗肺在下，通气肺在上，给予大量温生理盐水反复冲洗，总灌洗量为5 000 ml，回收出牛奶样BALF共3 200 ml左右，放置后沉淀分层。血氧饱和度维持在80%～90%左右，术后患者苏醒观察30 min，待各项生命体征平稳后转入呼吸ICU观察；③以全麻方式行第三次、第四次灌洗术，分别收集BALF(图5)。同时给于GM-CSF(8 μg·kg-1·d-1)皮下注射，连续注射近1个月，患者症状明显好转，复查胸部CT较前明显改善(图6)。出院后嘱继续应用GM-CSF，出院2个月后随访，患者未出现呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状，应用GM-CSF药物未出现发热、水肿、皮疹，无恶心、呕吐等不良反应。

讨　　论

PAP是一种病因尚不明确的肺部罕见疾病，发病率约0.036/10万～ 0.37 /10万，常好发于成年人，男︰女约为2～3︰1，72%有吸烟史[7-8]。该病多数起病隐袭，临床表现多无特异性，可表现为胸闷、活动后气短、轻微咳嗽、咳白色黏痰等；合并感染时，可出现痰量增多，黄色痰或脓性痰，易误诊为肺炎、肺结核等其他疾病[9]。体征通常无特殊，长期严重缺氧者可出现发绀、杵状指(趾)[10]。化验检查可见乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、IgE升高， GM-CSF抗体升高，巨噬细胞数量减少等。胸部CT可表现为双肺弥漫性磨玻璃影，呈“地图样”或“铺路石样”，呈现肺间质纤维化或肺实变表现[11-14]。肺功能检查常表现为低氧血症、限制性通气功能障碍及弥散功能减低。PAP诊断除依靠临床症状、胸部CT表现外，常需肺活检或BALF行PAS染色以明确。本例患者以“咳嗽、咳痰、胸闷”就诊，行胸部CT检查示双肺不规则弥漫性磨玻璃影，呈“地图样”，较典型，怀疑PAP，行支气管活检送病理明确诊断。由于当地医院条件有限，不能行肺泡灌洗术，来我院行肺泡灌洗治疗。入院后局麻下行支气管镜肺泡灌洗，BALF呈牛奶样，行PAS染色(+)，结果同当地医院一致。

目前全肺灌洗是治疗PAP最有效的方法，在PAP急性加重期可有效缓解临床症状、改善肺功能及影像学表现。肺泡灌洗指征尚未形成明确共识，但当病人存在以下情况时，即有肺泡灌洗指征：①明显呼吸困难症状；②PaO2<65 mmHg(静息下)；③P(A-a)O2≥40 mmHg；④肺内分流率>10%时，可考虑行肺泡灌洗[15]。肺泡灌洗分两种形式：即支气管镜下分段肺泡灌洗术和全肺灌洗，前者具有在局麻下进行，操作简单，安全性高，每次灌洗量少，并发症少等优点，但灌洗不彻底、需重复多次灌洗等缺点；后者在全麻下进行，每次灌洗量大，灌洗彻底、疗效显著、症状改善持续时间长，但安全性欠佳，尤其在一些老人、儿童、心功能欠佳、顽固性低氧血症等不能耐受者，应考虑在体外循环支持下进行[16]。本例患者首选分段肺泡灌洗，操作过程中患者出现剧烈咳嗽，SPO2反复下降，不耐受，因此换用全肺大容量灌洗术(whole-lung lavage, WLL)，共3次，每次均顺利，总回收率在64%～81%，未出现灌洗液外漏、气液胸、肺出血、心律失常等并发症。该患者无吸烟史，行相关辅助检查排除继发性PAP，考虑aPAP，给予GM-CSF皮下注射，1次/d，Khan等[17]研究表明GM-CSF对aPAP的有效率约达59%，但具体机制仍不详。

PAP约有1/3的患者临床表现可有自愈倾向；1/3的患者病情可相对稳定[18]；经全肺灌洗治疗后的病人约80%可明显改善，但约10%～15%的患者呈进行性加重，严重者死于肺部感染或呼吸衰竭。部分患者可出现病情反复，需行再次灌洗，再次灌洗仍有效[19]。最近还提出一些新的治疗方法，如利妥昔单抗、血浆置换、骨髓及自体造血干细胞移植、基因治疗、肺移植等，相关文献报道一组行肺移植后的39 835例患者中有8例再次出现PAP，可见肺移植并不能根治PAP[13]。

图2肺泡灌洗液PAS染色;图3支气管镜下灌洗时表现；图4第一次灌洗沉淀后；图5第四次灌洗；图6(2015-07-17)复查胸部CT

参考文献

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(本文编辑：黄红稷)

许文娟，宋英华，王超，等. 全肺灌洗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗肺泡蛋白沉着症一例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(3)： 347-349.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.032

基金项目：山东省自然科学基金资助项目(ZR2013HM046)

通讯作者：张才擎，Email：freezcq66@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：B

(收稿日期：2015-09-13)

250012 山东，山东大学医学院2

250014 山东，山东省中医药大学3

250014 山东，山东大学附属千佛山医院呼吸内科4