可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究

马 喜 峰

（陕西国防工业职业技术学院， 陕西 西安 710302）



可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究

马 喜 峰

（陕西国防工业职业技术学院， 陕西 西安 710302）

分析了直接聚合法、开环化聚合法合成聚乳酸的优缺点，综述了 PLA微球的三种制备方法：相分离法、溶剂挥发法和喷雾干燥法，并对各种方法进行了比较分析。

聚乳酸；微球；制备方法

聚乳酸（ PLA ），是近年来人们开发的一种环保型高分子聚合材料，是由植物发酵产物乳酸（ LA ）在特定条件下缩水聚合而成，具有生物相容性、物理机械性、可降解性等优良的性能［1］，作为药物助剂在人体内可被分解代谢，终极产物为 CO2和H2O，对人体无任何毒副作用。以可生物降解型高分子材料PLA为载体，将其制成包裹药物的球形微粒，到达体内相应部位后，聚乳酸缓慢分解为CO2和H2O，与此同时，药物也在相应部位释放出来，局部药物浓度提高，治疗指数升高［2-4］。此项研究和应用具有很高的临床应用价值。

1　PLA的合成

当前，乳酸直接缩合聚合（称直接聚合法）和丙交酯开环聚合（称开环化聚合法）被人们所研究［1］，［5］。直接聚合法（Irect polycondensation，即PC）是由乳酸（LA）直接缩合聚合而成PLA。开环化聚合法（Ring opening polymerization，即ROP），先将乳酸缩水缩合生成丙交酯，再将丙交酯提纯后开环聚合最终生成PLA。

1.1直接聚合法

直接聚合法是将D，L-LA在一定条件下，聚合脱水，一步步缩合成聚乳酸的。但不能生成高分子量的PLA，第一个受限因素是，随着反应的进行，聚合物的分子量不断增加，体系变得粘稠，剩余水分子很难再继续从系统中脱去，PLA的相对分子质量也基本不变，不会再增加；第二个受限因素是，此反应是在高温低压的条件下进行的，形成的高分子量聚乳酸存在解聚现象。此法制取PLA的工艺简单，生产成本不高，缺点是相对分子质量较小。夏璐等［6］用磷钨酸（P2O5·24（WO3）·44（H2O））作催化剂，催化剂与原料质量比为 1∶200，低压（2 000 Pa），在170 ℃下聚合6 h，所得的PLA相对分子质量（Mr）达6.7×103。

1.2丙交酯开环化聚合法

目前，很多研究均集中在用丙交酯开环化聚合生产聚乳酸［7］。该法以辛酸亚锡为催化剂，能合成高分子质量的PLA。

第一步，由乳酸（Lactic acid）生成丙交酯（Lactide）。

第二步，由丙交酯（Lactide）生成PLA，又称聚丙交酯（Lolylactide）。

开环聚合法虽然合成的PLA分子量高，但要得到高纯度的聚合级丙交酯，需要除杂设备，除净化和分离丙交酯外，开环聚合的产物还含有较多的丙交酯杂质，产物的纯化过程也耗费较高。此法的工艺较长，生产成本较高，阻碍了聚乳酸大规模商品化的进程。Shimadzu、Dupont 和 NatureWorks一些公司已用这种方法生产PLA［8］，采用辛酸亚锡为催化剂、40～180 ℃、2～5 h得到了分子量高达106的 PLA。龚明等［9］用间接聚合法制备出的PLA分子量达46 200。贾玉亮［10］以单体和催化剂（辛酸亚锡）的摩尔比5 600∶1、聚合温度130 ℃、反应36 h，聚乳酸的分子量达36 000。

2　PLA微球的制备

PLA微球的制备方法主要有三种：相分离法、溶剂挥发法和喷雾干燥法［11-14］。

2.1相分离法

此法是一种制备纳米级微球的新方法，先将药物分散于PLA的溶液中作为凝聚核，再在溶液中加入絮凝剂而降低PLA的溶解度，随着溶液不断的搅拌和PLA的溶解度的降低，PLA析出并且附着在凝聚核上，将沉淀洗涤、干燥后就能得到形态较好的微球。

Carrasquill等［15］用此法制备了牛血清白蛋白（BAS）微球。取2 mL含PLA 10%的CH2Cl2溶液，向其中加入40 mL的BAS，以2 mL/min的速度向该溶液中加入絮凝剂［（CH3）2SiO］n，磁力搅拌下形成微球，用C7H16洗涤、干燥后得牛血清白蛋白（BAS）微球，微球表面圆滑，成球性好。

郁晓等［16］用 PLA和两性霉素 B作原料，以CH3COCH3和H2O为溶剂/非溶剂体系，加入共溶剂，用相分离法制备了PLA微球，制成的微球除粒径小、成球性好外，粒径分布也较窄，颗粒分散性较好，包封率达50.7%。

相分离的过程是十分复杂的，投料比、搅拌方式、搅拌速率、絮凝剂的加入时间、加入量等均对微球的载药量和形态产生影响，进而影响药物的释放特性［17］。该法能得到球形良好的微球，操作简单，易于实现工业化生产，缺点是载药量低，微球较大，容易发生粘连。

2.2喷雾干燥法

喷雾干燥法是先将物料分散或溶解成微小的液滴，喷入热空气中使液滴迅速收缩去除溶剂，使液滴干燥成粉末，最后收集。

熊素彬等［18］采用此法成功的制备出了氟尿嘧啶微球。以CH2Cl2为溶剂溶解PLA，向该溶液中加入一定比例的氟尿嘧啶。喷雾条件控制在进口温度（60+10）℃，出口温度（42+2）℃，空气流速700 L /h，吸气流速15 m3/h，泵流速25 mL/min。制得的微球表面光滑，载药量 10.25%，包封率68.33%，粒径分布均匀。

孙爱平［19］采用此法制取了卡氮芥（BCNU）微球。以CH2Cl2为溶剂溶解PLA，向该溶液中加入BCNU，PLA与BCNU的比例为19：1。参数设置为：泵流速1.6 L/h，热风流量为0.45 m3/min，高压气体出气量为10 L/min，进口温度60 ℃。制得微球实际载药率7.58%，包封率75.27%。

该法在制取微球时需要控制好溶剂与溶质的比例、溶液粘度、喷雾和喷气的速率、温度等［20］，缺点是反应过程的条件控制较为复杂，不宜掌握，所得微球半径较大，最重要的是需要消耗大量的有机溶剂，易造成环境污染。

2.3溶剂挥发法

溶剂挥发法是将药物分散于用有机溶剂（通常用CH2Cl2）溶解的聚乳酸溶液中，然后将溶液乳化成小液滴分散于水中，有机溶剂 CH2Cl2溶于水后再蒸发掉，乳化液滴逐渐变硬成球型，最后过滤、离心、干燥，得微球。

韩永涛等［21］用CH2Cl2为溶剂溶解PLA，将阿奇霉素分散于其中，加入含有1 mL吐温-80的60 mL明胶溶液中，搅拌40 min，所得乳液进一步蒸发去除CH2Cl2，用离心分离机分离15 min，转速调至

3 500 r/min，再用水冲去明胶，干燥，即得微球，载药量为18.6%，包封率68.3%。

张杰等［22］以 CH2Cl2为溶剂配置 0.05 mg/mL 的PLA溶液，向其中加入40 mg阿奇霉素，超声分散。迅速将上述乳液加至含0.4 g吐温-80的4%明胶水溶液中，搅拌3 h挥发CH2Cl2，3 500 r/min离心分离，过滤，蒸馏水冲去明胶，真空干燥得阿奇霉素/PLA微球，平均载药量达 0.042 1 mg/mg，载药率为6.69%，用电子显微镜（SEM）对微球的粒径及形态分析显示，微球表面圆滑，粒径分布均匀，平均100μm，体外释药性试验证明，具有明显的药物缓控释作用。

马喜峰等［23］采用溶剂挥发法，40 mg阿奇霉素、0.05 mg/mL的PLA溶液、20 ℃、0.5 g吐温-80，制得阿奇霉素/PLA微球，载药量为 7.24%，经体外释药试验，同样具有明显的药物缓控释作用。

该法制备微球需要控制好以下几点： PLA浓度、溶剂的性质、搅拌方式、搅拌速率、反应时间、内外分散相溶剂及体积比等［24］。该法的缺点要使用大量的有机溶剂，且该药物容易结晶于微球中并引起表面裂缝。

3　结 语

微球是一种极有开发潜力的载体，已有研究将PLA、药物制成具有磁性的缓释微球，通过体外磁场将其引导到病变部位，聚乳酸缓慢分解为 CO2和H2O，与此同时，药物也在相应部位释放出来，局部药物浓度提高，治疗指数升高［2-4］。PLA直接合成法因有受限因素，虽操作、工艺简单，生产成本不高，但相对分子质量较小。丙交酯开环化聚合法需要对丙交酯和产物PLA进行提纯工艺较长，生产成本较高，阻碍了聚乳酸大规模商品化的进程。相分离法制取微球虽能得到形貌良好的微球，操作过程也较简单，容易实现工业化生产，但是载药量少，微球较大，容易发生粘等缺点也限制了这种方法的应用。喷雾干燥法的优点是生产效率高，生产能力大，产品质量高，缺点是设备较复杂、热效率不高。溶剂挥发法的缺点是要使用大量的有机溶剂，且该药物容易结晶于微球中并引起表面裂缝。如何降低PLA的生产成本并提高分子量，如何制取出高载药率和包封率的微球，并且微球形貌和粒度良好，是今后研究的方向。

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Study on Synthesis of Poly Lactic Acid as Biodegradable Polymer Material and Preparation of Its Microspheres

MA Xi-feng
（College of Chemical Engineering, Shaanxi Institute of Technology, Shaanxi Xi’an 710302, China）

Advantages and disadvantages of the direct polymerization method and open-loop polymerization method for synthesis of poly (lactic acid) were analyzed; three preparation methods of PLA microspheres were reviewed, including phase separation method, solvent evaporation method and spray drying method. And these methods were compared and analyzed.

polylactic acid；microspheres；preparation method

E-mail：282330068@qq.com。

R 944.9

A

1671-0460（2016）05-0977-03

陕西国防工业职业技术学院研究与开发项目，项目号：Gfy13—25。

2016-01-29

马喜峰（1981-），男，陕西省西安市人，讲师，硕士，2004年毕业于西北大学制药工程专业，研究方向：化学工程及药物制剂与应用。