丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察

刘志英

(河北省邯郸市传染病医院，河北 邯郸 056002)



丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察

刘志英

(河北省邯郸市传染病医院，河北 邯郸 056002)

[摘要]目的观察丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法将100例慢性乙型肝炎患者随机分为观察组和对照组，对照组采用恩替卡韦治疗，观察组在上述治疗基础上加用丹芪鳖甲软肝颗粒治疗，比较2组临床疗效及治疗前后肝功能指标、肝纤维化指标、B超指标及不良反应发生情况。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)；观察组治疗后肝功能指标(ALT、AST、TBil、ALB)、肝纤维化指标(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)及B超指标(门静脉主干内径和脾脏厚度)均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组治疗后ALT、AST、TBIL、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、门静脉主干内径和脾脏厚度均明显低于对照组，ALB高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；2组均未出现严重不良反应，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化有助于改善患者肝功能，延缓肝纤维化，疗效显著，可在临床上推广。

[关键词]丹芪鳖甲软肝颗粒; 恩替卡韦；慢性乙型肝炎；肝纤维化

肝纤维化是慢性肝炎发展为肝硬化的中间环节,多数慢性乙肝患者存在不同程度的肝纤维化研究显示，肝纤维化是一个可逆性病变，而肝硬化是不可逆的[1]。尽早阻止或延缓肝纤维化进展是治疗慢性肝炎的关键[2]。目前临床主要采用核苷酸类似物和干扰素等抗病毒药物缓解纤维化。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类似物，可抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆转录酶，起效快，耐药突变率低，是目前抑制乙型肝炎病毒复制活性最强的药物。另外，传统中药在抗纤维化方面独具优势。本研究探讨了丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取2013年5月—2015年1月我院收治的100例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，均符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2010年联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中相关诊断标准[3]，近6个月内未接受过抗病毒及免疫调节药物治疗；血清HBsAg、HBeAg、HBcAb均为阳性，HBV DNA>105拷贝/mL；血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平较正常值上限高但<9倍;透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)4项指标中至少2项异常；中医辨证属正虚血瘀型：肝区不适或胀痛、面色晦暗、舌质暗红、四肢乏力、食欲不佳。排除合并失代偿期肝硬化者，慢性丙肝，脂肪肝者；伴有自身免疫疾病或严重心、肝肾功能障碍者，妊娠及哺乳期妇女。采用随机数表法将患者分为2组：观察组55例，男32例，女23例；年龄21～60(39.6±15.3)岁，病程1～9(4.2±1.3)年。对照组45例，男28例，女17例；年龄23～64(40.5±16.3)岁，病程1～12(5.0±1.6)年。2组性别、年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究获我院医学伦理委员会批准，患者或家属了解所有治疗方案并签署知情同意书。

1.2治疗方法对照组予以恩替卡韦片(商品名：博路定，中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格：0.5 mg/片，国药准字H20052237)口服，1片/次，1次/d，1个月为1个疗程，连续服用7个疗程；观察组在上述治疗基础上给予丹芪鳖甲软肝颗粒(邯郸市传染病医院制剂室，规格：10 g/袋，冀药制字Z20051334)口服，1袋/次，3次/d，1个月为1个疗程，连续服用7个疗程。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效显效：临床症状(恶心、呕吐、乏力、腹胀及纳差等)及体征(脾大、肝大、肝区叩击痛等)消失，HBV DNA转阴，肝功能指标及门静脉内径、脾厚恢复正常，血清肝纤维化指标(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)中任意2项较治疗前下降≥80%；有效：临床症状及体征、肝功能指标明显改善，HBV DNA下降两个对数值，门静脉内径、脾厚缩小，血清肝纤维化指标中任意两项较治疗前下降≥40%；无效：未达到上述标准甚至恶化。

1.3.2肝功能指标采用Olympus2700型全自动生化仪检测治疗前后肝功能指标，包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)及白蛋白(ALB)。试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，严格按照说明书进行操作。

1.3.3肝纤维化指标采用放射免疫法检测治疗前后血清肝纤维化指标HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C。

1.3.4B超指标采用彩色多普勒超声仪检测治疗前后门静脉主干内径和脾脏厚度。

1.3.5安全性观察治疗期间不良事件发生情况。

2结果

2.12组临床疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，2=7.502,P=0.006。

2.22组治疗前后肝功能指标比较治疗前2组ALT、AST、TBil及ALB水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组ALT、AST、TBil水平及观察组ALB水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组较对照组改善更显著(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后肝功能指标比较±s)

组别nTBil/(μmol/L)治疗前治疗后tPALB/(g/L)治疗前治疗后tP观察组5532.6±10.515.0±9.85.8160.00032.5±3.236.0±5.03.7100.036对照组4531.8±13.619.5±8.66.3750.00032.6±5.833.1±4.20.5720.832t1.3556.0351.6825.247P0.8920.0000.9350.000

2.32组治疗前后肝纤维化指标比较治疗前2组HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组上述指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后肝纤维化指标比较±s，ng/L)

组别nPC-Ⅲ治疗前治疗后tPⅣ-C治疗前治疗后tP观察组55195.6±59.0123.6±45.08.4290.000170.3±50.295.6±38.79.0250.000对照组45201.6±53.1154.9±49.66.1770.000168.9±50.2119.0±37.45.2690.000t1.1255.3900.9238.410P0.5720.0000.6350.000

2.42组治疗前后B超指标比较治疗前2组肝门静脉内径及脾厚比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后观察组肝门静脉内径及脾厚均较治疗前及对照组明显降低(P均<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后肝门静脉内径及脾厚比较±s,cm)

2.52组不良反应发生情况比较观察组出现恶心、呕吐6例，未经特殊处理后自行缓解；对照组出现轻度腹泻4例，后自行消失。2组均未发现其他严重不良反应，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

据卫生部发布的《2006年全国乙型肝炎流行病学调查报告》[4]显示：我国HBsAg携带率为7.18%，由此推算，我国约有9 300万例慢性HBV感染者，其中CHB患者高达2 000万例。肝纤维化是慢性乙型肝炎向肝硬化发展的必经阶段，发病机制为肝细胞长期受HBV侵害而导致肝细胞代谢异常，进而造成肝脏细胞外基质过度沉积所致[5]。因此，慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗目标主要包括抗HBV治疗和抗纤维化治疗两方面。目前国际公认的抗病毒药物主要包括干扰素和核苷酸类药物，其中核苷酸类药物以拉米夫定和恩替卡韦为主[6]。

恩替卡韦是FDA于2005年批准的新型抗HBV药物，可快速、强效抑制HBV复制，具有长期使用耐受率低、变异率低、患者耐受性好等优点。其作用机制为在体内经磷酸化转化为具有活性的三磷酸盐形式，进而通过抑制HBV DNA多聚酶启动、前基因组信使RNA负链逆转录及HBV DNA正链的合成途径发挥抗HBV作用。研究表明，肝星状细胞增生和激活是肝纤维化发生的关键环节[8]。肝星状细胞活化分为以旁分泌机制为主的启动和持续两个阶段，单用恩替卡韦抗病毒治疗不能完全阻断肝星状细胞活化过程。我国传统中药具有多成分、多靶点及多环节的作用特点，在治疗慢性乙型肝炎肝硬化方面独具优势。

中医理论认为，肝纤维化属“肋痛”“黄疸”“积聚”等范畴，主要病因包括久病体虚、跌扑损伤、饮食不节、情志不遂等[8]。上述因素引起肝气郁结、肝失调达；湿热蕴结、肝失疏泄；瘀血停着、闭阻胁络；肝阴不足、脉络失养等病理变化，最终导致肝纤维化[9]。因此，治疗肝纤维化的关键是扶正祛瘀。丹芪鳖甲软肝颗粒主要由丹参、黄芪、鳖甲、三七、赤芍、红花、党参、冬虫夏草、栀子、灵芝、郁金等中药组成，方中灵芝、丹参、黄芪均为补气良药，可扶正祛邪，提高人体免疫力；郁金、栀子具有清肝泻热、利胆退黄功效，可降低血清转氨酶水平，保护肝功能；三七、赤芍、红花、鳖甲可发挥软坚散结、活血化瘀作用，可在改善肝脏供血的同时维持肝细胞活性，加速胶原蛋白降解、吸收，防止甚至逆转肝纤维化；冬虫夏草可保护心、肝功能，其有效成分虫草头孢菌丝可抑制Ⅲ型胶原在肝内沉积，同时溶解吸收已形成的胶原纤维[10]。上述诸药合用共奏扶正祛邪、活血化瘀功效，在促进肝内胶原纤维降解、吸收的同时抑制其合成，进而延缓或降解肝纤维化进程。另外，方中黄芪可改善肾血流灌注，保护肾小球基底膜机械屏障和电荷屏障，阻断TXA2对入球小动脉的收缩作用，进而改善微循环，减轻肾损伤程度，对抗恩替卡韦对肾脏的损害[11]。

本研究结果显示，观察组治疗后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C改善明显好于对照组，且观察组治疗后ALT、AST、TBil、肝门静脉内径及脾厚明显低于对照组。提示丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦可明显改善肝功能，逆转肝纤维化进展。与此同时，观察组治疗期间未出现严重不良反应，表明联合治疗并不增加毒副作用，安全性高。

综上所述，丹芪鳖甲软肝颗粒联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化可在抑制HBV复制以迅速治标的同时扶正而固本，弥补单用恩替卡韦治疗的不足，改善肝功能，提高抗纤维化效果，且不良反应少，可作为治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的理想方法。

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[作者简介]刘志英，女，主治医师，研究方向为肝脏疾病的诊断与治疗。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.010

[中图分类号]R575

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)21-2313-04

[收稿日期]2015-12-19

Observation on the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis

LIU Zhiying

(The Infectious Disease Hospital of Handan City, Handan 056002, Hebei, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule (DBRG) combined entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis. Methods 100 cases of patients with chronic hepatitis B were randomly divided into the observation group and the control group, the patients were treated with entecavir in control group and entecavir combined with DBRG in the observation group. The clinical curative effect, and the indexes of liver function, liver fibrosis markers, ultrasound index and adverse reactions before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (P<0.05). After treatment, the liver function (ALT, AST, TBil, ALB), hepatic fibrosis index (HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C) and ultrasound index (portal vein trunk diameter, thickness of spleen) of the observation group were significantly improved than before treatment (all P<0.05), and the ALT, AST, TBil, HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C, portal vein diameter and thickness of spleen of the observation group were significantly lower but ALB was significantly higher than those of the control group (all P<0.05). There was no serious adverse reactions in two groups, and was no significant difference in adverse reaction incidence rate (all P>0.05). Conclusion DBRG combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis is helpful to improve the liver function of patients, delay hepatic fibrosis, and with significant effect, so it can be popularized in clinic.

Key words:Danqi Biejia Ruangan Granule; entecavir; chronic hepatitis B; liver fibrosis