不同剂量低分子肝素联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效及安全性

刘海燕,王亚莉

(中国人民武装警察部队浙江省总队医院嘉兴医院 肾内科，浙江 嘉兴 314000)

不同剂量低分子肝素联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效及安全性

刘海燕Δ,王亚莉

(中国人民武装警察部队浙江省总队医院嘉兴医院 肾内科，浙江 嘉兴 314000)

目的 探讨难治性肾病综合征经不同剂量低分子肝素联合激素治疗后的疗效及安全性。方法 选取难治性肾病综合征患者60例，随机分为低分子肝素大、中、小剂量组和对照组，对照组患者给予激素治疗，低分子肝素大、中、小剂量组在对照组的基础上分别注射低分子肝素钙2次/天、1次/天、隔日1次。结果 治疗后，大、中、小剂量组和对照组患者的临床总有效率分别为14(93.3%)、12(80.0%)、10(66.7%)、9(60.0%)，其中大剂量组总有效率显著高于对照组(P<0.05)，中、小剂量组与对照组比较差异无统计学意义。大剂量组24 h尿蛋白定量、白蛋白(ALB)、Cr的改善程度优于中、小剂量组(P<0.05)。大、中剂量组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)改善程度优于对照组，小剂量组TG改善优于对照组(P<0.05)。治疗后大、中剂量组患者的凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)值均较对照组明显延长(P<0.05)，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)则明显降低(P<0.05)；治疗后，小剂量组PT较对照组明显延长(P<0.05)，其余指标与对照组比较差异无统计学意义。大剂量组APTT明显长于小剂量组(P<0.05)。不同剂量组肝素在治疗过程中未见明显的不良反应。结论 不同剂量低分子肝素联合激素治疗难治性肾病综合征临床疗效较好，可明显改善患者的高凝状态，尤其是以大剂量组效果更为明显。

不同剂量；低分子肝素；难治性肾病综合征；疗效；安全性

难治性肾病综合征是临床常见的疾病[1]，该病病程迁延、反复发作[2]，容易诱发多种并发症[3]，严重者会危及生命[4]，给患者及其家属带来了沉重的经济压力和精神负担。临床常采用激素和免疫抑制剂进行治疗，虽然取得了一定疗效，但难治性肾病综合征多伴血栓栓塞综合征[5]，与激素联合更容易诱发血栓，因此，抗凝治疗成为治疗难治性肾病综合征的重要方法之一[6]。近年来，低分子肝素逐渐被用于难治性肾病综合征的治疗[7]，但关于其使用剂量文献报道不一。基于此，笔者选取60例难治性肾病综合征患者为研究对象，分别采用不同剂量的低分子肝素并联合激素进行治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取中国人民武装警察部队浙江省总队医院嘉兴医院2014年1月～2016年1月收治的难治性肾病综合征患者60例，纳入标准：①符合肾病综合征的临床诊断标准；②凝血功能正常，未出现自发出血倾向。排除标准：①伴有各种严重感染或血清学指标显示HBsAg和HBeAg阳性；②过敏性紫癜性肾炎；③严重疾病不能耐受治疗者。采用随机数字分组法将上述60例患者分为4组，即为低分子肝素大、中、小剂量组和对照组。低分子肝素大剂量组15例，男性8例，女性7例；年龄19～48岁，平均年龄(38.1±7.5)岁。低分子肝素中剂量组15例，男性9例，女性6例；年龄18～49岁，平均年龄(38.7±7.3)岁。低分子肝素小剂量组15例，男性7例，女性8例；年龄20～47岁，平均年龄(38.5±7.8)岁。对照组15例，男性6例，女性9例；年龄19～46岁，平均年龄(38.6±7.4)岁。上述4组患者的基本资料进行分析结果显示差异无统计学意义。见表1。

表1 患者基本资料

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组患者给予醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司；国药准字H33021207)，口服，1 mg/(kg·d)。大、中、小剂量组分别在对照组的基础上给予低分子肝素钙注射液(Glaxo Wellcome Production，国药准字J20090006)，腹壁皮下注射给药，3075 U/次，按照2次/天、1次/天、隔日1次的方式给药。上述各组均连续给药6个月，6个月后对其进行结果评定。

1.2.2 观察指标及评定：①疗效判定：治愈：患者临床症状消失，尿蛋白转阴，24h尿蛋白定量在0.15g以下；显效：患者临床症状基本消失；有效：患者临床症状有所改善；无效：患者临床症状未见明显变化甚或加重。总有效率=治愈率+显效率+好转率；②指标检测：对患者治疗前后24h尿蛋白定量、血浆白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、A凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)进行测定，均采用ELISA法，所需试剂盒均由南京森贝伽生物科技有限公司提供。

2 结果

2.1 各组临床疗效对比 治疗后，大剂量组总有效率为93.3%，中剂量组为80.0%，小剂量组为66.7%，对照组为60.0%。与对照组总有效率相比，大剂量组总有效率明显升高(P<0.05)，中、小剂量组与对照组比较差异无统计学意义。见表2。

表2 各组临床疗效对比[n(%)]

#P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.2 各组治疗前后24 h尿蛋白定量、ALB、Cr对比与治疗前相比，对照组、大、中、小剂量组患者24 h尿蛋白定量、Cr均明显降低，ALB明显升高(P<0.05)；且大剂量组24 h尿蛋白定量、ALB、Cr的改善程度优于其余3组(P<0.05)。见表3。

表3 各组治疗前后24 h尿蛋白定量、ALB、Cr对比

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment；△P<0.05，与小剂量组比较,compared with low-dose group；▲P<0.05，与中剂量组比较,compared with medium -dose group

2.3 各组治疗前后血脂变化对比 治疗后，大、中、小剂量组TG、TC、LDL均明显低于治疗前(P<0.05)；且大、中剂量组TG、TC、LDL改善程度优于对照组，小剂量组TG改善优于对照组(P<0.05)，但HDL治疗前后及各组间比较差异无统计学意义。见表4。

表4 各组治疗前后血脂变化对比

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment

2.4 各组治疗前后凝血功能对比 治疗后，大、中剂量组患者的PT、APTT值均较同组治疗前及对照组治疗后明显延长(P<0.05)，FIB则明显降低(P<0.05)；治疗后，小剂量组PT较治疗前及对照组明显延长(P<0.05)，其余指标与对照组比较差异无统计学意义。大剂量组APTT明显长于小剂量组(P<0.05)。见表5。

表5 各组治疗前后凝血功能对比

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment；△P<0.05，与小剂量组比较,compared with low-dose group；▲P<0.05，与中剂量组比较,compared with medium -dose group

2.5 不良反应 上述各组在治疗过程中未见明显的不良反应。

3 讨论

难治性肾病综合症是指激素治疗无效[7]或效果欠佳或反复发作而难以继续用药的肾病综合征[8]，在临床慢性肾病中是治疗最为棘手、预后较差的一种疾病类型[9]，严重者亦会对患者生命造成影响[10]。研究发现[11]，肾脏综合征患者的血液多处于高凝状态，这是由于大量蛋白从尿中流失、继发性高脂血症等原因所导致的[12-14]。研究显示[15-16]，血浆中的抗凝血酶Ⅲ自尿中流失比较严重时[17]，则机体将出现高凝状态。临床资料显示[18]，虽然采用激素能够起到一定的作用，但激素治疗又会加重患者机体的高凝状态并进一步促使血栓形成。低分子肝素具有催化AT-Ⅲ发挥抗凝、抗栓作用[19]，抗Xa活性较普通肝素更强，但抗IIa的活性则明显低于普通肝素[20]，因此，抗凝作用较强而出血作用较轻，近年来，被用于临床治疗难治性肾病综合征，但关于其使用剂量文献报道不一。

本研究结果显示，治疗后，与对照组总有效率相比，大剂量组总有效率明显升高(P<0.05)，中、小剂量组与对照组比较差异无统计学意义。大剂量组24 h尿蛋白定量、ALB、Cr的改善程度优于其余3组(P<0.05)。大、中剂量组TG、TC、LDL改善程度优于对照组，小剂量组TG改善优于对照组(P<0.05)。治疗后，大、中剂量组患者的PT、APTT值均较同组治疗前及对照组治疗后明显延长(P<0.05)，FIB则明显降低(P<0.05)。提示不同剂量低分子肝素联合激素均能改善上述患者的高凝状态。不同剂量组低分子肝素在治疗过程中未见明显不良反应，安全性较高。

综上所述，不同剂量低分子肝素联合激素对难治性肾病综合征临床疗效较好，尤其是以大剂量组更为明显。然而，由于本研究样本量有限，疏漏之处在所难免，因此，有望今后扩大样本进行更加深入的研究，以期为临床治疗难治性肾病综合症提供更多理论依据。

[1] 许国兵.不同剂量低分子肝素联合泼尼松治疗难治性肾病综合征的临床研究[J].现代药物与临床,2015,30(2):171-172.

[2] Sato M,Ito S,Ogura M,et al.Atypical Pneumocystis jiroveci pneumonia withmultiple nodular granulomas after rituximab for refractory nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2013,28(1):145-149.

[3] 邓声京.低分子肝素钙与缬沙坦联合治万难治性肾病综合征[J].现代诊断与诊治,2013,1(1):18-19.

[4] 韦振忠,吴杰.低分子肝素联合激素、环磷酰胺治疗难治性肾病综合征疗效观察[J].中国社区医师(医学专业),2012,14(36):46-47.

[5] Miyamoto T,Ishikawa Y,Yamamoto J,et al.Thrombotic microangiopathy secondary to steroid pulse therapy administered for refractory nephrotic syndrome[J].Intern Med.2013;52(18):2099-2103.

[6] 郭皓.低分子肝素联合激素、环磷酰胺治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J].中国现代医生,2014,52(5):53-54.

[7] Nakamura T,Tsuruga K,Watanabe S,et al.Taichiro Nakamura,Kazushi Tsuruga,Shojiro Watanabe,et al.Persistent Immature Glomeruli in a Girl with Refractory Nephrotic Syndrome[J].Nephrology(Carlton),2013,18(1):77-78.

[8] Sato M,Ito S,Ogura M,et al.Impact of rituximab on height and weight in children with refractory steroid-dependent nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2014,29(8):1373-1379.

[9] 霍世寅,刘永恒,袁马恒,等.他克莫司联合激素、低分子肝素治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J].广州医药,2012,43(5):29-31.

[10] Iijima K,Sako M,Nozu K,et al.Efficacy and Safety of Rituximab in Children with Refractory Nephrotic Syndrome;A Multicenter Clinical Trial[J].Lancet,2014,384(9950):1273-1281.

[11] 周小燕,罗秋梅,王梅珍,等.低分子肝素钠联合激素与环磷酰胺治疗 34 例难治性肾病综合征临床疗效观察[J].现代诊断与治疗,2014(9):2106-2107.

[12] Muso E.Beneficial effect of LDL-apheresis in refractory nephrotic syndrome[J].Clin Exp Nephrol,2014,18(2):286-290.

[13] 沈明亮,林永明,陈英华.低分子肝素钙与缬沙坦联合治疗难治性肾病综合征[J].现代诊断与治疗,2015,26(5):979-981.

[14] Gao X,Ma Y,Sun L,et al.Cyclosporine A for the treatment of refractory nephrotic syndrome with renal dysfunction[J].Exp Ther Med,2014,7(2):447-450.

[15] 任云.低分子肝素联合激素、环磷酰胺难治疗治性肾病综合征疗效观察[J].当代医学,2015,21(33):404-406.

[16] 徐白仙.低分子肝素联合激素、环磷酰胺治疗难治性肾病综合征疗效分析[J].北方药学,2014,13(3):30-31.

[17] Yang EM,Lee ST,Choi HJ,et al.Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome：a one-year prospective,multicenter,and open-label study of Tacrobell®,a generic formula[J].World J Pediatr,2016,12(1):60-65.

[18] 曹慧敏,赵冰峰.低分子肝素联合激素、环磷酰胺治疗难治性肾病综合征临床效果评价[J].中国现代医药杂志,2014,16(11):48-49.

[19] Kamei K,Ishikura K.Rituximab treatment for refractory steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol,2016,31(2):337-328.

[20] 刘洪,蔡其玲,杨敬,等.芪蛭汤联合激素和环磷酚胺治疗肾病综合征临床观察[J].中国中医急症,2012,21(7):1038-1040.

(编校：王俨俨)

Efficacy and safety analysis of different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in refractory nephrotic syndrome

LIU Hai-yanΔ，WANG Ya-li

(Jiaxing Hospital of Zhejiang Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo discuss the efficacy and safety analysis of different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in the treatment of refractory nephrotic syndrome.Methods60 cases of patients with refractory nephrotic syndrome in our hospital from January 2014 to January 2016 were selected,According to the random number table,60 patients were divided into high,medium and low dose of low molecular weight heparin group and control group,control group were treated with hormonal therapy,the high,medium and low dose of low molecular weight heparin group were injected low-molecular-weight heparin calcium on the basis of the control group,twice daily,once daily and every other day,respectively.ResultsAfter treatment,the clinical total effective rate of the high,medium and low dose group and control group patients was 14(93.3%),12(80.0%),10(66.7%)and 9(60.0%)respectively,the total efficiency of the high dose group was significantly higher than that of the control group(P<0.05),while there was no significant difference among control,medium and low dose group.The 24 h urine protein quantitation,ALB and Cr in high dose group improved better than those in medium and low dose group(P<0.05).The TG,TC and LDL in high dose group improved better than those in control group(P<0.05).The prothrombin time(PT)and activated partial thromboplastin time(APTT)in high and medium dose group were longer than those in control group(P<0.05),while fibrinogen(FIB)was lower(P<0.05).The PT in low dose group was longer than control group(P<0.05),while there was no significant difference in other coagulation indicators compared with control group.The APTT in high dose group was longer than low dose group(P<0.05).There was no obvious adverse reactions among each dose group.ConclusionThe clinical curative effect in different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in the treatment of refractory nephrotic syndrome is better,which could be significantly improved in patients with hypercoagulable state,especially effect of high dose group is more obvious.

different doses;low molecular weight heparin;refractory nephrotic syndrome;efficacy;safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.034

刘海燕，通信作者，女，本科，副主任医师，研究方向：肾内科，E-mail：624241161@qq.com。