米非司酮及GnRH-a对子宫内膜异位症术后患者的疗效比较

李伟，鲁宁杰

(乌鲁木齐市妇幼保健院 药剂科，新疆 乌鲁木齐 830000)

米非司酮及GnRH-a对子宫内膜异位症术后患者的疗效比较

李伟Δ，鲁宁杰

(乌鲁木齐市妇幼保健院 药剂科，新疆 乌鲁木齐 830000)

目的 比较米非司酮及GnRH-a应用于子宫内膜异位症术后临床疗效。方法 选取乌鲁木齐市妇幼保健院2012年3月～2014年12月收治的子宫内膜异位症患者共114例，经腹腔镜手术后，随机平均分成米非司酮组、GnRH-a组和未用药组，每组各38例，其中米非司酮组术后1w起口服米非司酮，25 mg,qd，持续服用6个月；GnRH-a组术后1 w起每4 w予GnRH-a(达菲林)肌注1次，每次3.75 mg，连续6次；未用药组38例，未予药物治疗。检测治疗前后血清激素FSH、LH、E2变化水平，并比较各组临床症状缓解情况、妊娠率及复发率等。结果 3组疗效比较发现，米非司酮组和GnRH-a组总有效率显著高于未用药组(P<0.05)，复发率明显低于未用药组(P<0.05)，且用药组2年累积妊娠率高于未用药组(P<0.05)。米非司酮组与GnRH-a组比较显示，米非司酮组复发率、缓解率、妊娠率均稍低于GnRH组，差异都均无统计学意义。结论 米非司酮、GnRH-a均能有效降低经EMT腹腔镜手术治疗后复发率，能保证一定的妊娠率，减少不良反应。

子宫内膜异位症；腹腔镜手术；米非司酮；GnRH-a

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，主要发生于育龄妇女，具有侵袭性[1]，育龄妇女发病率3%～10%，在不育女性中的发病率25%～35%[2]。EMT是雌激素依赖性疾病，经手术治疗后仍有复发的可能性[3]。如何有效减少术后复发是当前探讨的热点话题[4]。目前，EMS术后常联合药物巩固治疗，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)或米非司酮等是常用药物，本文旨在通过GnRH-α与米非司酮二种药物的临床疗效比较，择优选择EMS术后的用药方案，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取乌鲁木齐市妇幼保健院2012年3月～2014年12月施行腹腔镜下手术的EMT患者114例，年龄18～45岁，平均年龄(30±6.3)岁；病程4个月～12年，平均病程(5.2±1.3)年。按照美国“改良的子宫内膜异位症分期法(r-AFS)”，分为Ⅱ期20例，Ⅲ期50例，Ⅳ期44例；合并不孕症41例，包括原发不孕25例，继发不孕16例。上述患者采用随机数字表法分为3组：GnRH组38例，有生育要求20例，其中不孕症患者14例；米非司酮组38例，其中有生育要求患者16例，另外患有不孕症患者14例；未用药组治疗38例，有生育要求患者15例，其中不孕症患者13例。3组患者的年龄分布、病程病情(包括手术情况)、r-AFS评分等一般情况比较无统计学意义。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者均自愿参加并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者均自愿参加并签署知情同意书。

纳入标准[5]：①结合既往病史、妇科专科查体、盆腔B超诊断结果和(或)病理证实符合EMT的诊断标准；②具备相关腹腔镜手术的指征，拟行择期手术，且为首次腹腔镜手术；③术前检查三大常规、生化全套均大致正常，术前半年内无服用过激素类药物。

排除标准[6]：①高血压、心脏病、糖尿病、结核、肿瘤等病史；②GnRH或米非司酮药物使用禁忌；③依从性差，不能遵医嘱治疗者；④失访患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：①手术方法 所有患者均根据腹腔镜所见制定手术方案：对器官表面可见清晰的病灶尽量完全切除，对于微小病灶或位置不佳者，利用双极直接烧灼等方法从而尽量消除病灶；对卵巢子宫内膜异位囊肿患者，进行彻底的卵巢囊肿剥除；若合并不孕，可行美蓝通液试验；若有输卵管堵塞患者建议行输卵管造口术；②用药方法 米非司酮组：术后1 w起，米非司酮(25 mg/片，H10950003，北京紫竹药业有限公司)25 mg，qd，连续6个月；GnRH组术后每4 w皮下注射达菲林(3.75 mg，H20140298，法国博福益普生制药；0.1 mg/支，以曲普瑞林计)3.75 mg，共6个月；未用药组38例，未予药物治疗。用药组用药期间每月需复诊，关注药物副反应及肝功能变化等。术后患者每3～6个月复查1次，记录患者临床表现(症状与体征)、相关妇科超声检查、血清激素、骨密度、肝肾功能等信息，随访1年，随访结束后比较2组患者的累积复发率和累积妊娠率。

1.2.2 观察指标

复发标准[7]：①术后超声检查发现新的子宫内膜异位症病灶；②术后盆腔阳性体征消失后又复出现或重至术前水平；③血清cA下降后又复升高，且除外其他疾病；④术后症状缓解3个月后病变复发并加重。符合上述①、②、③其中之一且伴或不伴有④为复发。

性激素：治疗前后抽取患者静脉血采用放射免疫法检测性激素FSH、LH及E2水平。

疗效判定标准：完全缓解为临床无症状，未发现盆腔肿块；改善为原症状体征程度减轻，体格检查未见明显阳性体征。

不良反应：①肝功能异常指生化全套中肝酶、胆红素、凝血因子等异常；②不规则子宫出血指月经周期延迟或者提前超过7 d或出血时间长于7 d；③反向添加指使用药物治疗后，雌激素水平往往降至过低，需加用小剂量外源性雌激素使雌激素维持在治疗水平又可减少副作用；④骨密度异常指利用双能X线检测骨矿物质，密度增高或密度减低均为异常。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料比较 3组患者的平均年龄、病程病情(包括手术情况)、r-AFS评分等一般情况比较无统计学意义。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组复发情况比较 治疗后，米非司酮组和GnRH组累积复发率分别为15.78%和1.42%，均显著低于未用药组31.56%(P<0.05)，米非司酮组与GnRH组相比，差异无统计学意义。见表2。

表2 3组患者术后1年复发情况比较

*P<0.05，与未用药组对比，compared with non-taken group

2.3 2组用药组激素变化比较 治疗后，米非司酮组FSH、LH水平与治疗前相比无显著变化，E2水平下降(P<0.05)；GnRH-a组FSH、LH、E2水平均显著下降，且显著低于米司非酮组治疗后各激素水平(P<0.05)。见表3。

表3 2组用药组治疗前后FSH、LH、E2水平变化比较

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与米非司酮组比较，compared with mifepristone group

2.4 3组临床疗效比较 治疗后，米非司酮组和GnRH-a组完全缓解率均显著高于未用药组(P<0.05)，米非司酮组与GnRH-a组比较，差异性不具有统计学意义；3组两两比较，症状改善率差异均无统计学意义。见表4。

表4 3组患者临床疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与未用药组对比，compared with non-taken group

2组中有生育要求的患者，均于停药月经复潮后停止避孕。术后1年累积妊娠率米非司酮组55.0%，其中3例为体外受精与胚胎移植(IvF-ET)后妊娠；GnRH-a组56.3%，其中4例为IvF-ET后妊娠；未用药组1年累积妊娠率13.3%，其中2例为IvF-ET后妊娠。GnRH组与米非司酮组相比，差异无统计学意义；米非司酮组和GnRH-a组妊娠率均显著高于未用药组(P<0.05)。见表4。

2.5 2组用药组不良反应发生率比较 2组反向添加、骨密度异常、肝功能异常不规则子宫出血发生极少且轻微，差异无统计学意义，且停药后即恢复正常。见表5。

表5 2组患者不良反应比较

3 讨论

由于子宫内膜异位症病灶位置、病灶大小及目前临床对子宫内膜异位症的手术技术存在局限性等各种原因，使子宫内膜异位症患者的微小病灶不能彻底清除，因此较多患者出现术后复发。因此不少学者推荐术后药物巩固治疗，促使这些残留病灶萎缩、坏死，从而预防或延缓复发[8]。研究发现，子宫内膜异位症通过药物治疗可以有效控制复发，药物的主要机理是抑制垂体、卵巢功能，进而使子宫内膜萎缩、闭经继而异位病灶发生坏死吸收[9]。

GnRH-a能够显著降低手术后复发风险，并能保证一定的妊娠率，其主要不良反应为雌激素水平降低，若长期应用可能导致骨密度降低进而出现病理性骨折，故目前推荐其用药时间一般不超过6个月，因其价格昂贵，暂时不利于基层医院推广使用。Vercellini等[10]认为GnRH疗效肯定，结合其耐受性、安全性及经济效益等方面考虑，其应作为子宫内膜异位症的二线治疗方案，在口服避孕药和孕激素治疗无效后选用。子宫内膜异位症与孕激素受体有关，米非司酮作为孕激素的拮抗剂，在EMT的治疗作用方面受到了广泛关注[11]。Kettal等[12]报道认为长期低剂量米非司酮治疗内异症可显著缓解患者症状，并使内异病灶萎缩、坏死，减少复发，而且无明显不良反应。米非司酮未出现雌激素降低不良反应，故术后加用米非司酮是目前治疗内异症的较好方法。

本研究表明米非司酮组与GnRH组子宫内膜异位症术后患者复发率均显著低于未用药组(P<0.05)，这与以往结果相比发现本研究中用药组的异位症复发率值稍高[13]，经过全组讨论认为这可能与此次各组样本数量偏少和病例来源较为局限相关；本研究中，米非司酮组和GnRH组妊娠率和缓解率均显著高于未用药组(P<0.05)；用药组2组相比，妊娠率、缓解率差异均无统计学意义；3组症状改善率差异无统计学意义；米非司酮组与GnRH组不良反应均极少。

综上所述，术后进行EMT药物巩固治疗可明显提高治疗有效率，降低复发率，提高妊娠率，且不良反应少而轻微，具有重要的临床意义。

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(编校：苗加会)

Comparison of curative effects of GnRH-a and mifepristone in treatment of endometriosis after laparoscopic operation

LI WeiΔ, LU Ning-jie

(Department of Pharmacy, Urumqi Maternal and Child Care Hospital, Urumqi 830000, China)

0bjectiveTo compare the curative effects of GnRH-a and mifepristone in treatment of endometriosis after laparoscopic operation.Methods114 cases of patients were selected from March 2012 to December 2014 in our hospital with endometriosis after laparoscopic surgery,randomly divided into mifepristone group,GnRH-a group and untreated group,each group for 38 cases.mifepristone group were treated by oral mifepristone one week after operation,25 mg,qd,continuing to take 6 months;GnRH-a group,post operative 1 week

injection of GnRH-a(Tamiflu)3.75 mg,once every 4 weeks,6 times in a row;The untreated group,fails to drug treatment.To compare the symptoms,relapse rate pregnancy rate and serum hormones including FSH,LH and E2 levels.ResultsAfter treatment,the total effective rate of GnRH-a and mifepristone group is significantly higher than the untreated group(P<0.05),and the recurrence rate is lower than the untreated group(P<0.05),the pregnancy rate is higher than the untreated groups(P<0.05).The recurrence rate,the remission rate and the pregnancy rate of mifepristone group are lower than the untreated group,there was no statistical significance.Conclusion Mifepristone and GnRH-a can both,effectively reduce the recurrence rate after EMT laparoscopic surgery,can guarantee the pregnancy rate,reduce the adverse reaction.

endometriosis;laparoscopy;mifepristone;GnRH-a

李伟，通信作者，男，本科，主管药师，研究方向，药理学，E-mail：1786720529@qq.com。

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