放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的Meta分析

马　文　蔡　辉　蔡宏懿　张利娟　闫春梅　缪国英　胡永果　王建凯

(甘肃省人民医院放疗科，甘肃　兰州　730000)



放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的Meta分析

马文蔡辉1蔡宏懿张利娟闫春梅缪国英胡永果王建凯

(甘肃省人民医院放疗科，甘肃兰州730000)

〔摘要〕目的系统评价放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的疗效。方法计算机检索Embase、PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中国科技期刊全文数据库。全面收集放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的随机对照试验(RCTs)，两名评价者独立评价纳入文献的方法学质量并交叉核对提取资料，用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行Meta分析。结果共纳入3篇RCTs，871例Ⅰ～Ⅲ期的子宫内膜癌患者，Meta分析结果显示，放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌在5年生存率〔RR=1.03， 95%CI(0.95，1.12)〕、局部复发率〔RR=0.57， 95%CI(0.30， 1.06)〕、远处转移率〔RR=1.02， 95%CI(0.59， 1.75)〕方面差异无统计学意义，而在无疾病进展生存率方面〔RR=1.13， 95%CI(1.02，1.25)〕差异有统计学意义。结论与术后单纯放疗相比，放化疗联合并不能提高患者的总生存期，降低复发率和远处脏器转移率，可能会提高无疾病进展生存率，其远期疗效尚待大样本高质量的RCTs进一步证实。

〔关键词〕放疗；化疗；子宫内膜癌；Meta分析

子宫内膜癌是导致女性死亡的第三位恶性肿瘤〔1〕。子宫内膜癌的治疗方法包括手术切除、放疗、化疗、内分泌治疗等。手术是治疗子宫内膜癌最有效的方法，放疗是辅助治疗该病的有效方式〔2〕；当前，子宫内膜癌术后的最佳辅助治疗方案尚存在争议〔2〕，但已有研究表明辅助放疗可以降低该类患者术后的复发率〔3〕。另一方面，鉴于多数患者术后均死于远处脏器转移，因此有学者指出全身化疗有望消灭微小转移灶〔4〕。陆续有研究比较了放化疗联合和单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的有效性和安全性，但研究结论尚存在争议〔5～7〕。因此，本研究采用Meta分析的方法定量两种治疗方式的有效性和安全性。

1资料与方法

1.1研究方法选择随机对照试验(RCTs)。研究对象纳入标准：①细胞学或是病理学证实为子宫内膜癌的患者，以前无恶性肿瘤病史。②重要脏器功能基本正常，受试对象种族、国籍、地域、年龄不限。研究对象排除标准：①对化疗药物过敏的患者；②不能耐受放疗的患者；③有血液系统疾病的患者。术后放化疗或术后单纯放射治疗。观察5年生存率、无疾病进展生存率、局部复发率及远处转移率。

1.2文献检索计算机检索了PubMed (1966～2013.6)、Cochrane Library(2013第二期)、Embase(1974～2013.6)、中国生物医学文献数据库(CBM， 1978～2013.6)、中文科技期刊全文数据库(CSJD， 1989～2013.6)，中国期刊全文数据库(CJFD， 1994～2013.6)、万方数据库(2000～2013.6)，手工检索相关领域的中文杂志，追查已纳入文献的参考文献，与本领域专家联系以获取以上检索未发现的相关信息。检索词包括：子宫内膜癌、放射治疗、放疗、化疗；英文检索词包括：radiotherapy、chemotherapy、endometrial carcinoma、endometrial cancer。

1.3文献筛选由两位研究者独立进行文献筛选，先阅读初检所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献后，然后对可能符合纳入标准的文献通过阅读全文进行筛选，以确定是否真正符合纳入排除标准，对有分歧而难以确定的文献通过讨论进行解决。

1.4资料提取两位研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，按照预先设计好的资料提取表，独立填写资料提取表格，并交叉核对提取的资料，缺乏的资料通过于临床试验人的负责人联系予以补充。对于重复发表的文献选取报道最新和最全面的文献。

1.5质量评价按照国际Cochrane协作网提供的系统评价指导手册评价纳入RCT的方法学质量，包括以下几个方面：随机序列的产生方法、分配隐藏、盲法实施(研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者)、结果数据的完整性(失访和退出)、选择性结果报道偏倚、其他偏倚。

1.6统计分析采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.1统计软件。计数资料采用风险比(RR)，各效应量均以95%可信区间(CI)表示。先采用χ2检验进行统计学异质性分析，根据异质性可能的来源进行亚组分析。当亚组内各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；反之，如各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析异质性来源，若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，可采用随机效应模型进行分析。如存在明显的临床和方法学异质性时，则采用描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果及纳入研究特征初检电子数据库获得文献287篇，通过阅读题目、摘要排除明显不符合纳入排除标准的文献256篇，剩余文献31篇通过阅读全文进行评价，最终只有3篇RCTs进行Meta分析〔5～7〕。共纳入871例子宫内膜癌患者，纳入研究均为国外研究，均采用盆腔外照射放射治疗(EBPRT)，各研究化疗方案和剂量均不同，但是均以蒽环类化疗药为基础，纳入各研究基线具有可比性。见表1。

表1　纳入文献的一般特征

2.2纳入研究方法学质量评价纳入3篇研究均为随机对照试验，但有1篇〔5〕研究未描述具体的随机序列产生方法及分配隐藏，纳入研究均无法对纳入患者、试验实施者及研究结果测量者实施盲法。纳入研究均报道了失访或退出病例数。

2.3Meta分析结果

2.3.15年生存率3篇〔5～7〕研究报道了放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的5年生存率，其中联合放化疗组共纳入362例患者，单纯放疗组共纳入357例患者，异质性检验结果表明纳入研究间异质性小(I2=41%，P=0.18)，因此采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果表明：放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌在5年生存率方面差异无统计学意义〔RR=1.03， 95%CI(0.95，1.12)〕。见图1。

图1　放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌5年生存率的Meta分析

2.3.2无疾病进展生存率有2篇〔6，7〕研究报道了放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的无疾病进展生存率，其中联合放化疗组共纳入266例患者，单纯放疗组共纳入272例患者，异质性检验结果表明纳入研究间无异质性(I2=0%，P=0.41)，因此采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果表明：放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌在无疾病进展生存率方面差异显著〔RR=1.13， 95%CI(1.02，1.25)〕。见图2。

图2　放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌无疾病进展生存率的Meta分析

2.3.3局部复发率3篇〔5～7〕研究报道了放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的局部复发率，其中联合放化疗组共纳入362例患者，单纯放疗组共纳入357例患者，异质性检验结果表明纳入研究间异质性小(I2=0%，P=0.50)，因此采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果表明：放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌在局部复发率方面差异无统计学意义〔RR=0.57， 95%CI(0.30， 1.06)〕。见图3。

图3　放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌局部复发率的Meta分析

2.3.4远处转移率3篇〔5～7〕研究报道了放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌的远处转移率，其中联合放化疗组共纳入362例患者，单纯放疗组共纳入357例患者，异质性检验结果表明纳入研究间异质性大(I2=59%，P=0.09)，因此采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果表明：放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌在远处转移率方面差异无统计学意义〔RR=1.02， 95%CI(0.59， 1.75)〕。见图4。

图4　放化疗联合与单纯放疗辅助治疗子宫内膜癌远处转移率的Meta分析

3讨论

子宫内膜癌是北美洲和欧洲妇女最常见的妇科恶性肿瘤，而且发病率呈逐年上升的趋势〔8〕。子宫内膜癌患者的中位发病年龄是63岁，多数患者发生于绝经后，而且子宫内膜癌的发病率随着平均寿命的增加而升高〔1〕。约有75%的患者确诊时，病变局限于子宫(Ⅰ期)，Ⅰ期患者的5年生存率可达90%〔1〕。子宫内膜癌的高危因素主要有：肥胖、糖尿病、绝经延迟、未生育、延长的非对抗性雌激素暴露、口服他莫昔芬和避孕药〔8〕。子宫内膜癌的预后因素主要有：病理分期、年龄、分化程度、肿瘤浸润深度、血管淋巴管累积程度〔2〕。对于低危的子宫内膜癌患者，其标准的治疗方案是手术切除，5年无疾病复发生存率可达95%〔2〕；当前尚无充分的证据表明病变局限于子宫的患者常规行辅助治疗，子宫内膜癌患者术后放射治疗是否可以提高患者的总生存期尚无定论，哪些患者能从术后辅助放化疗中生存获益尚不明确。

3项关于手术联合放疗与单纯手术比较的大样本随机对照研究，证实了对于高危患者术后辅助放疗的价值，结果都报道了外照射放疗(EBRT)能够显著减少阴道和盆腔复发，但并不能提高患者的总生存期，且EBRT有增加远期并发症的风险〔3，9～11〕。PORTEC-2研究将427例具有中高危因素的患者随机分为外照射或阴道近距离照射，结果显示阴道近距离照射能更好地控制局部复发，局部控制率相似、副反应更小、生活质量更高，阴道近距离照射已经替代外照射放疗成为中高危患者的标准辅助治疗方法〔12〕。NSGO/EORTC研究比较了外照射放疗联合化疗与单纯外照射放疗在高危患者(G3级或深肌层浸润或特殊组织类型)中的作用，结果提示两组患者在总生存期和无疾病复发生存率方面无差别〔13〕。

美国Alvarez等〔14〕学者的一项大样本(356例患者)的回顾性研究表明：与术后单纯放疗相比，术后放化疗联合可以降低子宫内膜癌患者的无疾病进展生存率〔HR=0.56， 95%CI(0.34～0.92)〕、降低该类患者死亡的风险〔HR=0.50， 95%CI(0.29～0.86)〕。日本Nakayama等〔15〕学者回顾分析了76例Ⅲ和Ⅳ期子宫内膜癌患者的资料，结果也表明与术后单纯放疗相比，术后放化疗联合可以降低子宫内膜癌患者的无疾病进展生存率〔HR=0.41， 95%CI(0.12～1.42)〕、降低该类患者死亡的风险〔HR=0.31， 95%CI(0.10～1.01)〕，提示术后放化疗联合可以提高局部晚期或是高危患者的生存率、降低局部复发率，但上述研究均为回顾性研究，潜在的偏移风险很大，可信度低。本研究Meta分析结果表明：与单纯放疗相比，术后放化疗联合并不能降低子宫内膜癌患者的5年生存率、局部复发率、远处转移率，可能会提高该类患者的无疾病进展生存率，实际质量较高，证据级别高，因此更具有说服力。

纳入研究中，有1篇〔5〕研究未描述具体的随机序列产生方法及分配隐藏，因此存在选择性偏倚的可能性大；纳入研究均未实施盲法，因此实施偏倚和测量性偏倚的可能性大。各研究纳入患者的病理分期不全相同，化疗方案和剂量各不相同，但均以蒽环类化疗药为基础，这在一定程度上影响了纳入研究的内在真实性，提示以后的研究应评价新型高效化疗方案在子宫内膜癌患者辅助治疗中的价值。

4参考文献

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〔2015-06-30修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

〔中图分类号〕R737.33

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)13-3213-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.058

1甘肃省人民医院肿瘤中心

第一作者：马文(1972-)，男，主治医师，硕士，主要从事放射肿瘤学研究。