舒利迭与吸入性糖皮质激素联合孟鲁司特钠治疗儿童中度持续性哮喘的疗效对比研究

饶　敏，李　娟

（四川省攀枝花市中心医院儿科，攀枝花　617067）

舒利迭与吸入性糖皮质激素联合孟鲁司特钠治疗儿童中度持续性哮喘的疗效对比研究

饶敏，李娟

（四川省攀枝花市中心医院儿科，攀枝花617067）

【摘要】目的：对比研究舒利迭（美沙特罗±丙酸氟替卡松）与吸入性糖皮质激素（丙酸氟替卡松）联合白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）治疗儿童中度持续性哮喘的临床疗效。方法：入选取2013年1月～2015年3月收治的82例中度持续性哮喘患儿为研究对象，随机分为A组、B组各41例，A组患儿给予舒利迭吸入治疗方案，B组患儿给予辅舒酮吸入联合孟鲁司特钠口服方案，比较两组患儿治疗4周和12周哮喘控制水平、儿童哮喘测试（C-ACT）评分、肺功能、外周血嗜酸性粒细胞计数水平等的差异，观察两组合并过敏性鼻炎的患儿鼻部症状改善情况。结果：治疗4周后A组和B组患儿哮喘控制总有效率（87.8%vs.73.2%）、C-ACT评分（23.13±2.75vs.21.47±2.24）、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数（0.35±0.12vs0.22±0.11）×109及肺功能指标差异均有统计学意义；治疗12周后两组哮喘控制总有效率（100.0%vs.97.7%）、C-ACT评分（25.26±2.23vs.24.67±2.01）及各项肺功能指标差异均无统计学意义，但A组EOS计数显著高于B组（0.26±0.13vs.0.15±0.09）×109差异显著；治疗4周后，B组过敏性鼻炎患儿鼻部症状开始改善，12周后症状明显改善，A组过敏性鼻炎患儿鼻部症状无明显变化。结论：舒利迭与吸入性糖皮质激素联合孟鲁司特钠方案治疗儿童中度持续性哮喘3个月后疗效相当；前者能更快的缓解患儿临床症状、改善肺功能，后者对于合并过敏性鼻炎的患儿可更好缓解鼻部症状，进一步降低EOS水平。

【关键词】儿童；中度持续性哮喘；吸入性糖皮质激素；β2受体激动剂；白三烯受体拮抗剂；疗效

儿童是哮喘发作的重点人群，哮喘严重影响患儿的生长发育，也给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担。临床治疗哮喘的常用药物有糖皮质激素、β2受体激动剂和白三烯受体拮抗剂等［1］，吸入性糖皮质激素是哮喘治疗指南推荐的首选药物［2］，临床研究表明，糖皮质激素联合长效β2受体激动剂或白三烯受体拮抗剂更利于哮喘患儿疾病的恢复，同时能减少糖皮质激素的用量［3］。本研究对比了5岁以上中度持续性哮喘患儿分别应用舒利迭与吸入性糖皮质激素联合孟鲁司特钠方案的临床疗效，结果如下。

1　资料与方法

1.1研究对象病例纳入标准：5≤年龄＜14岁，既往有哮喘史，儿童哮喘测试评分（C-ACT）≤19，60%≤FEV1或PEF占预计值比例≤79%，PEF或FEV1变异率＞30%，患儿及家属知情同意。排除标准：入组前4周内有急性呼吸道感染史者，治疗前3月内使用糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂及茶碱类药物者，合并合并肺部感染或全身性疾病者，心源性哮喘患儿。哮喘诊断标准依据2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》［4］标准确诊。

1.2临床资料研究入选2013年1月～2015年3月期间本院儿科收治的82例中度持续性哮喘患儿为研究对象。其中，男45例，女37例，年龄5～13岁，平均平均（9.2±2.1）岁，合并过敏性鼻炎的患儿46例。患儿均呈端坐呼吸、咳嗽、出汗、双肺弥散性哮鸣音，呼气相延长等哮喘典型表现。82例患儿按照随机数字表分为A、B两组各41例，两组患儿性别、年龄、合并过敏性鼻炎例数、病程等方面具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1　两组患儿一般临床特征比较［n（%）］

1.3治疗方案A组患儿给予舒利迭（每吸含沙美特罗50μg/丙酸氟替卡松100μg，葛兰素史克公司生产，注册证号H20090240）吸入治疗，每次1吸，每日2次；B组患儿给予辅舒酮（每吸含丙酸氟替卡松125ug，葛兰素史克公司生产，注册证号H20130190）吸入治疗，每次1吸，每日2次，同时口服白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠咀嚼片（4mg/片，杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20070070），每晚1片。两组患儿哮喘急性发作时视病情吸入沙丁胺醇、布地奈德或静脉应用激素，严重病例使用氨茶碱接触痉挛。

1.4观察指标观察两组患儿治疗4周及12周后日间症状、夜间憋醒情况、是否存在活动受限、应急缓解药物使用情况、急性发作次数、C-ACT评分、肺功能指标、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数水平等指标的差异，同时观察两组合并过敏性鼻炎患儿的鼻部症状改善情况及药物不良反应情况。其中，C-ACT问卷共7道题，患儿答1-4题，父母答5-7题，总分27分，≥20分为哮喘得到控制，≤19分为未控制。肺功能指标采用意大利CosmedQuarkPEF肺功能仪测定第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）、呼气流速峰值PEF 及25%、50%、75%呼气流速（FEF25%、FEF50%、FEF75%）等指标。EOS计数采用SYSMEX公司生XE-2100型全自动血液分析仪测定。

疗效判断：儿童哮喘控制水平分级［5］见表2。

表2　儿童哮喘控制水平分级

1.5统计学方法采用SPSS17.0软件进行统计学分析，所有定量数据经检验均符合正态分布定量数据比较采用两独立样本t检验，定性数据比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件的四格表数据的比较采用fisher精确概率法，单向有序列联表数据比较采用Mann-WhitneyU秩和检验，P＜0.05为差别有统计学意义。

2　结果

2.1患儿哮喘控制水平比较治疗4周后A组患儿哮喘控制总有效率明显高于B组（P＜0.05），治疗12周后两组哮喘控制总有效率无显著性差异（P＞0.05），见表3。

表3　两组患儿不同治疗时点哮喘控制水平比较［n（%）］

2.2患儿治疗后C-ACT评分比较治疗4周后A组患儿C-ACT评分明显高于B组（P＜0.05），12周两组C-ACT评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4　两组患儿不同治疗时点C-ACT评分比较

2.3患儿治疗后外周血EOS水平比较治疗4周、12周后，A组患儿外周EOS水平均显著高于B组水平，差异有统计学意义（P＜0.01），见表5。

表5　两组患儿不同治疗时点外周血EOS计数比较（×109）

2.4患儿治疗后肺功能比较治疗4周后，A组患儿各项肺功能指标均明显优于对照组患儿（P＜0.05），治疗12周两组各项肺功能指标差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6　两组患儿不同治疗时点肺功能比较

2.5合并过敏性鼻炎的患儿鼻部症状改善情况比较治疗4周后，B组过敏性鼻炎患儿鼻部症状如流涕、鼻塞、鼻痒、打喷嚏等症状开始改善，12周后症状明显改善，A组过敏性鼻炎患儿鼻部症状始终无明显变化。

3　讨论

哮喘是一种异质性疾病，吸入糖皮质激素是最有效的抗炎药物，也是长期治疗持续性哮喘的首选药物［6］，其抗炎作用强大，可改善患者肺功能及临床症状，减轻哮喘症状，但长期应用糖皮质基础会出现激素依赖或抵抗，哮喘患者控制效果也逐渐下降，不良反应越来越明显。多项随机对照研究证实［7］［8］糖皮质激素分别联合β2受体激动剂与白三烯受体拮抗剂治疗哮喘临床效果可靠。2006年版GINA及我国2008年儿童支气管哮喘诊断与防治指南中阐明，5岁以上儿童中度持续性哮喘可选择低剂量糖皮质激素加吸入型β2受体激动剂或联合白三烯受体拮抗剂治疗，2014年最新GINA指南也提出要根据患者实际情况实施个体化的治疗。本研究对比了糖皮质激素分别联合β2受体激动剂和白三烯受体拮抗剂治疗5岁以上中度持续性哮喘患儿，治疗12周后两组患儿在哮喘控制水平、肺功能、C-ACT等方面显著改善，说明两种治疗方案效果均较好，且疗效相当。

本研究中A组方案选用的抗哮喘药物是舒利迭气雾剂，每吸含美沙特罗50μg和丙酸氟替卡松100μg。其中，美沙特罗是一种长效β2肾上腺受体激动剂，作用于支气管平滑肌细胞膜的β2受体，而发挥解痉平喘的作用，其脂溶性高、选择性高，易被细胞膜摄取，因其尾部结构与受体外位点牢固结合，使之不易脱离细胞膜受体，因此作用持久，可持续控制哮喘发作12h［9］。同时美沙特罗可降低毛细血管通透性，增强粘膜纤毛的清除能力，调节肥大细胞及EOS的介质释放。丙酸氟替卡松是新一代糖皮质激素，可抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子趋化，减轻气道炎症，局部抗炎活性较其他糖皮质激素增加1200倍，受体亲和力为18，肝首过代谢率几乎为100%，受体结合半衰期为10.5h，生物利用率＜1%，是目前临床疗效最好、全身不良反应最小的激素；同时可增加平滑肌细胞β2受体数量，协同沙美特罗的解痉作用。丙酸氟替卡松和美沙特罗分别从不同角度发挥抗炎及扩张支气管作用，联合应用具有协同互补效应，即可降低激素用量又能预防β2受体敏感性降低［10］。

糖皮质激素联合白三烯受体拮抗剂是哮喘联合治疗的另一种选择。哮喘的发病机制复杂，其中，EOS在气道聚集，通过脱颗粒释放过敏性介质白三烯是引起气道高反应是重要因素，白三烯能促进水肿形成，吸引EOS向肺内趋化，具有强烈的支气管收缩作用。孟鲁司特钠是新一代白三烯受体拮抗剂，可竞争性的与白三烯受体结合［11］，抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，预防和抑制白三烯所导致EOS浸润，抑制炎症反应介质及细胞因子释放，并缓解支气管痉挛，减轻气道局部炎症，降低气道高反应性。有研究显示孟鲁司特钠可显著延长哮喘急性发作时间，并减少β2受体激动剂和糖皮质激素的用量，并发现孟鲁司特钠可显著降低患者因呼吸道感染而诱发哮喘发作的机会［12］。丙酸氟替卡松主要作用于炎症连锁反应的起始阶段，而白三烯受体拮抗剂作用于炎症反应的迟发阶段，二者联合使用可协同发挥作用，大量临床试验证明，糖皮质激素联合白三烯受体拮抗剂可改善糖皮质激素控制不佳的哮喘患者临床症状，减少糖皮质激素用量及激素引起的全身不良反应［13］。

本研究对上述两种方案的临床疗效进行了观察对比，两组患者治疗4周时，舒利迭组患儿在哮喘控制水平、肺功能、C-ACT等方面改善均优于丙酸氟替卡松±孟鲁司特钠组，治疗12周时两组疗效则无明显差异，说明两种方面均是治疗小儿哮喘的有效方案，但舒利迭能更快缓解哮喘临床症状，改善肺功能，这可能是与β2受体激动剂直接作用于平滑肌细胞，迅速缓解支气管痉挛且作用持久有关，而白三烯受体拮抗剂扩张支气管作用弱于β2受体激动剂，且起效时间慢，有蓄积性，故在哮喘急性发作的治疗方面效果不及β2受体激动剂；但白三烯受体拮抗剂连续应用不易形成耐受，停药后不反复，可作为β2受体激动剂和糖皮质激素的辅助治疗，以减少二者用量及疗程。有研究表明，长期应用糖皮质激素控制不良的持续性哮喘患者，用糖皮质激素联合β2受体激动剂效果优于联合白三烯受体拮抗剂［14］，本研究结果对该结论进行了进一步确认。此外，约40%-70%的哮喘患儿同时合并过敏性鼻炎。研究表明，白三烯是哮喘及过敏性鼻炎的共同炎性介质之一［15］，白三烯受体拮抗剂的使用能更快缓解鼻部症状，同时也可降低哮喘病人诱导痰和外周血EOS的数量［16］，减少EOS迁移至肺组织。本研究结果表明在改善过敏性鼻炎患儿症状、降低外周血EOS水平方面，丙酸氟替卡松联合孟鲁司特钠的效果优于舒利迭。

综上所述，舒利迭与丙酸氟替卡松联合孟鲁司特钠均是治疗5岁以上儿童中度持续性哮喘的有效方案，二者用药12周后疗效相当；但前者能更快的缓解患儿临床症状、改善肺功能，而后者对于合并过敏性鼻炎的患儿则能更好地缓解鼻部症状，降低外周血EOS水平。

参考文献

［1］ 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查［J］. 中华儿科杂志, 2013, 51（10）: 729-735.

［2］ 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南［J］. 中华儿科杂志, 2008, 46（10）: 745-749.

［3］ 上官文姬. 支气管哮喘免疫学发病机制的研究进展［J］. 上海交通大学学报（医学版）, 29（5）: 602-604.

［4］ 中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南、支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案［J］. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31（3）: 177-185.

［5］ 冯梅晶, 靳秀红, 常会娟. 干扰素-γ联合孟鲁司特钠治疗小儿支气管哮喘急性发作的疗效观察［J］. 实用心脑肺血管病杂志, 2013, 21（10）: 77-78.

［6］ Lee MF, Wang NM, Liu SW, et al. Induction of interleukin 8 by American cockroach allergens from human airway epithelial cells via extracellular signal regulatory kinase and jun N-terminal kinase but not p38 mitogen-activated protein kinase ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol, 2010, 105（3）: 234-240. PMID: 20800791

［7］ 吴谨准, 杨运刚, 张健民. 等. 儿童哮喘控制测试的应用研究［J］. 中国实用儿科杂志, 2011, 26（4）: 256-259.

［8］ 陈旭东, 孙金林, 解现金, 等. 小剂量激素吸入与噻托溴铵联用对支气管哮喘患者血清细胞因子及肺功能的影响［J］. 国际医药卫生导报, 2014, 20（5）: 669-672.

［9］ 陇育智, 赵京. 儿童支气管哮喘的诊断及治疗［M］. 北京人民卫生出版社. 2010, 18-24.

［10］ 龙瑜琴, 程晓明. 噻托溴铵联合大剂量舒利迭治疗重度支气管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病的效果观察［J］. 中国医药导报, 2013, 10（2）: 166-168.

［11］ Kearns GL, Lu S, Maganti L, et al. Pharmacokinetics and safety of montelukast oral granules in children 1 to 3 months of age with bronchiolitis［J］. J Clin Pharmacol, 2008, 48（4）: 502-511.

［12］ Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma［J］. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 14（4）: CD005533.

［13］ Keith PK, Koch C, Djandji M, et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids alone or inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis （the RADAR trial）［J］. Can Respir J, 2009, 16 （Suppl A）: 17A-31A.

［14］ 张秋兴, 李学民, 张琳红. 噻托溴铵联合大剂量沙美特罗/氟替卡松治疗重度支气管哮喘合并COPD稳定期的临床观察［J］. 国际呼吸杂志, 2011, 31（1）: 6-8.

［15］ Ma X, Ma X, Ma Z, et al. Effect of Hyssopus officinalis L. on inhibiting airway inflammation and immune regulation in a chronic asthmatic mouse model［J］. Exp Ther Med, 2014, 8（5）: 1371-1374.

［16］ 高志刚. 中西医结合治疗儿童支气管哮喘临床研究［J］. 现代中西医结合杂志, 2014, 23（2）: 151-152.

【中图分类号】R562.25

【文献标识码】A

【文章编号】1673-016X（2016）03-0123-04

收稿日期：2016-03-10

通讯作者：饶敏，E-mail：15606760@qq.com

A comparative study on efficacy between seretide and inhaled glucorticoid combined with montelukast sodium in the treatment of children with moderate persistent asthma

Rao Min, Li Juan
（Panzhihua Central Hospital, pangzhihua 617067,China）

［Abstract］Objective To compare and investigate clinical efficacy between Seretide （Shateluo±fluticasone propionate） and inhaled glucocorticoid （fluticasone propionate） combined with leukotriene receptor antagonist （montelukast sodium）in treatment of children with moderate persistent asthma. Methods 82 children with moderate persistent asthma of January 2013 to March 2015 were selected as study objects and were randomized into A and group B according to random number ,each group with 41 cases, children in group A were given Seretide inhalation therapy, group B with inhaled fluticasone propionate +montelukast sodium orally, after 4 and 12 weeks medication, asthma control level, children asthmatic test （C-ACT） score, lung function and peripheral blood eosinophils （EOS）count level of 2 groups were noted and compared,besides,children with allergic rhinitis whose improvement of nasal symptoms of two group were compared. Results After 4 weeks’ medication, total efficiency （87.8% vs. 73.2%） on asthma control,C-ACT score （23.13±2.75vs.21.47±2.24）, peripheral EOS count （0.35±0.12vs.0.22±0.11） ×109and pulmonary function indexes of two groups had significant difference. After 12 weeks’ medication, total efficiency （100.0%vs.97.7%）, C-ACT score （25.26±2.23vs.24.67±2.01） and pulmonary function indexes of two groups had no statistical significance, but A group whose EOS count was significantly higher than group B （0.26±0.13 vs. 0.15±0.09） ×109. After 4 weeks of treatment, children with allergic rhinitis in group B whose nasal symptoms began to improve, the symptoms improved obviously after 12 weeks, however,there were no significant changes in children of group A. Conclusion Seretide and inhaled glucocorticoid combined with montelukast sodium whose efficacies were similar after 3 months treatment for children with moderate persistent asthma, the former therapy can quickly relieve clinical symptoms, improve lung function，and the latter for children 3omplicated with allergicrhinitis can better relieve nasal symptoms simultaneously，further reduce peripheral EOS level.

［Key words］children； moderate persistent asthma； inhaled glucocorticoid； β2agonists； leukotriene receptor antagonist；clinical efficacy