腺苷钴胺对糖尿病周围神经病变患者血清同型半胱氨酸水平的影响研究

张　文，文重远

（武汉大学人民医院内分泌科，武汉　430060）

腺苷钴胺对糖尿病周围神经病变患者血清同型半胱氨酸水平的影响研究

张文，文重远

（武汉大学人民医院内分泌科，武汉430060）

【摘要】目的：探讨腺苷钴胺对2型糖尿病周围神经病变（DPN）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的影响。方法：选择2014年1月～2015年3月期间我院内分泌科收治的74例糖尿病周围神经病变患者，根据随机数字表法将其随机分为两组，对照组予控制血糖等常规治疗，观察组联合应用腺苷钴胺注射液肌肉注射，治疗前后采用症状总评分法（TSS）对患者的神经症状进行评分，比较两组患者临床症状及血浆Hcy水平，并对患者的双侧胫总神经、腓总神经的运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCV）进行测定。结果：对照组患者治疗后血浆Hcy水平、TSS评分及胫神经、腓神经MNCV、SNCV与治疗前比较差异无统计学意义；观察组患者治疗后TSS评分中疼痛、感觉异常、灼热感、麻木及总评分均较治疗前明显降低；并且观察组患者血浆Hcy水平以及胫神经、腓神经MNCV、SNCV明显增快；观察组患者治疗总有效率为86.48%，明显高于对照组的64.86%；观察组有2例患者出现胃纳减退，不良反应发生率为5.41%。结论：腺苷钴胺治疗DPN可以明显降低血浆Hcy水平，改善神经传导速度及临床症状，提高临床疗效。

【关键词】2型糖尿病；糖尿病周围神经病变；腺苷钴胺；同型半胱氨酸

近年来，我国糖尿病的患病率有逐年增加的趋势，目前糖尿病患者总数已经高达9240万［1］，高居世界第一位。糖尿病周围神经病变（diabeticperipheral neuropathy，DPN）作为2型糖尿病最常见的慢性并发症之一，临床症状以疼痛及感觉减退为主，严重者可出现自发性疼痛，并且DPN可导致患者发生足溃疡、感染、甚至坏疽、截肢，对患者的生活质量产生严重影响。目前有超过50%的糖尿病患者合并有DPN，且病情迁延难愈，随着病程的延长而不断加重，治疗较为棘手。糖尿病在造成患者生活质量下降的同时，也给家庭、社会也造成了沉重的负担，给我国医疗卫生经济造成了巨大压力。DPN病因及发病机制尚未阐明，一般认为DPN的发生和发展与高血糖等代谢障碍、神经营养因子缺乏、微循环障碍、氧化应激和自身免疫紊乱等多种因素有关，其中代谢因素和血管因素在DPN的发病机制中起主要的作用。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。有研究表明，糖尿病代谢异常的表现之一即为高Hcy血症［2］。目前不断有研究指出DPN的发生与高Hcy引起的氧化应激、血管内皮损伤、神经髓鞘蛋白代谢改变有关［3-4］。我们应用腺苷钴胺治疗DPN取得了较好的效果，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月～2015年3月期间我院内分泌科收治的74例糖尿病周围神经病变患者，包括男46例，女28例，年龄46-78岁，平均年龄（68.7±9.1）岁，糖尿病病程5-25年，平均病程（8.3±3.5）年，均符合2010年《中国2型糖尿病防治指南》中关于DPN的诊断标准［5］：①患者均有明确的2型糖尿病病史；②周围神经病变诊断出现在糖尿病诊断时或诊断之后；③出现与DPN相符的临床症状和体征；④至少出现下列检查中的1项异常：踝反射、针刺痛觉、震动觉及压力觉异常，除外其他原因引起的神经病变。排除标准：①1型糖尿病患者；②合并颈腰椎病变、脑梗死、血管病变等其他病因引起的神经病变者，合并严重心脏及肝肾功能不全，恶性肿瘤患者；③近3个月使用腺苷钴胺、甲钴胺、叶酸等影响Hcy代谢药物的患者。采用随机数字表法将上述74例患者随机分为观察组与对照组，每组包括37例患者，两组患者在性别、年龄、糖尿病病程等临床资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1　两组患者临床资料的比较

1.2研究方法两组患者均给予控制饮食、口服降糖药或皮下注射胰岛素控制血糖，使空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h血糖＜11.0rnmol/L，观察组患者联合应用腺苷钴胺注射液，用法：1mg，肌肉注射，1次/d，疗程4周。

1.3观察指标①治疗前后两组患者均采用丹麦DANTEC公司Keypoint型肌电诱发电位仪，对双侧胫总神经、腓总神经的运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCV）进行测定。并进行疗效判定，判断标准：显效指患者症状消失或明显减轻，膝腱反射恢复正常或明显改善，MNCV和（或）SNCV较治疗前增加≥5m/s；有效指患者症状略有减轻，膝腱反射较治疗前略有改善，MNCV和（或）SNCV较治疗前增加＜5m/s；无效：未达上述标准。总有效率=［（显效+有效）/总例数］×100%；②采用国际通用的症状总评分法（TSS）［6］对患者的神经症状进行评分，该评分法包括下肢及足部疼痛、灼热感、感觉异常、麻木4项症状，根据发生频率和严重程度予0～3.66分评分；③同时测定血浆同型半胱氨酸水平，检测方法：患者先予禁食12h，抽取清晨静脉血2ml，采用肝素抗凝，并在1h内分离血浆，并将其保存于-20℃条件下。使用美国Abbott公司生产AXSYM全自动免疫分析仪、配套试剂，采用荧光偏振免疫分析法进行检测；④观察记录患者治疗期间用药相关不良反应，同时监测患者肝肾功能。

1.4统计学方法使用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量数据以均数±标准差表示，两样本均数的比较采用t检验，率的比较采用卡方检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后TSS评分的变化对照组患者治疗后TSS评分中疼痛、感觉异常、灼热感、麻木及总评分较治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后TSS评分中疼痛、感觉异常、灼热感、麻木及总评分均较治疗前明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结果见表2。

2.2两组患者治疗前后血浆Hcy水平、神经传导速度的变化表3结果显示，对照组患者治疗后血浆Hcy水平及胫神经、腓神经MNCV、SNCV与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后与治疗前比较，血浆Hcy水平明显降低，而胫神经、腓神经MNCV、SNCV明显增快，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表2　两组患者治疗前后TSS评分的变化

2.3两组患者临床疗效的比较治疗后，观察组患者显效4例，有效28例，无效5例，总有效率为86.48%，观察组患者显效1例，有效23例，无效13例，总有效率为64.86%，观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表3　两组患者治疗前后血浆Hcy水平、神经传导速度的比较

表4　两组患者临床疗效的比较

2.4不良反应观察组患者未见过敏、肝肾功能不全等严重不良反应，仅有2例患者出现胃纳减退，不良反应发生率为5.41%，两例患者均未停药，经对症治疗后好转，且无严重不良反应发生。

3　讨论

糖尿病周围神经病变在2型糖尿病患者中的患病率高达60%，临床症状以疼痛及感觉减退为主，严重者可出现自发性疼痛，是引起患者发生足溃疡、感染、甚至坏疽、截肢的重要危险因素，严重影响着患者的健康和生活质量。目前DPN的发病机制尚未完全清楚，但是较多研究指出DPN的发病主要与高血糖、脂代谢紊乱、氧化应激、神经营养障碍、免疫功能紊乱及遗传等多因素有关。糖尿病患者因为长期高血糖可引起：①代谢紊乱，多元醇通路的激活可造成山梨醇堆积于神经细胞内，引起神经细胞的肿胀变性，减缓其传导速度；②微血管病变，血管内皮细胞增生、毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄造成微循环障碍；③血液流变学改变，表现为血小板聚集增加、血液粘稠度增高、血流缓慢。以上病理生理改变可造成患者周围神经节段性脱髓鞘、轴突变性及神经细胞的缺血、缺氧改变。因而，DPN治疗的关键在于改善微循环障碍和神经细胞的代谢。

同型半胱氨酸是一种含硫非必需氨基酸，于1931年由VincentduVigneaud首次从膀胱结石中分离得到。同型半胱氨酸化学名2-氨基-4-巯基丁酸，比半胱氨酸侧链中多一个亚甲基，为反应性血管损伤氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，在体内的代谢有3条途径：①依赖于FA、VitB12参与的重甲基化再合成蛋氨酸；②以VitB6为辅助因子，通过转巯基作用生成a-酮丁酸和半胱氨酸；③直接释放到细胞外。与Hcy合成和代谢相关的酶系统如果存在异常缺陷以及如叶酸、VitB6、VitB12和等营养因素的缺乏，均可引起血Hcy水平升高使患者并发高Hcy血症。有关Hcy的研究，一直以来人们都把重点放在其与心脑血管疾病的关系上，其与糖尿病的关系人们关注不多，直到上世纪90年代初，Hcy在糖尿病中的作用已逐渐引起人们的重视。同时，糖尿病由于胰岛素相对或绝对缺乏及胰岛素抵抗引起糖、脂肪、蛋白质三大代谢异常，以往的研究集中在糖代谢和脂代谢异常在糖尿病中的作用，对蛋白质异常在糖尿病中作用的研究较为少见。近几年来，越来越多的研究表明糖尿病患者常合并高Hcy血症，而DPN与Hcy的关系也成为研究的热点［7］。Ambrosch等［8］研究了65例2型糖尿病患者，其中43例有神经并发症，在校正了病程、血肌酐、Hcy相关维生素、糖化血红蛋白等因素后发现，Hcy是糖尿病周围神经病变的独立危险因素。孙秀丽等［9］对比2型糖尿病患者与非2型糖尿病患者的血浆Hcy水平，发现2型糖尿病患者的Hcy水平明显增高，指出2型糖尿病患者普遍存在Hcy代谢异常。施晓红等［10］通过对照研究发现2型糖尿病患者血浆Hcy水平明显高于健康者，并且补充B族维生素及叶酸治疗可以改善DPN症状。国外Young等［11］的进行的研究表明，Hcy是引起DPN的危险因素。高Hcy引起DPN的机制目前尚未达成一致意见，主要包括：①过高水平的Hcy常导致机体出现氧化应激反应，进而减少NO的生成，使血管内皮及平滑肌舒缩功能受损，并且使血管内皮的血流减少，最终损伤神经纤维；②高Hcy与微血管狭窄、增厚及血液高凝状态有关，可引起血流速度减慢、神经灌注不足，造成神经细胞出现缺血、缺氧状态，严重时可导致神经细胞坏死；③Hcy可对神经细胞的蛋白质、核酸和脂质造成直接损伤，并可介导内质网产生应激，引起细胞凋亡或者坏死；④Hcy可与糖尿病患者机体内产生的糖基化终末产物起到协同作用，从而损伤患者的血管内皮细胞；⑤Hcy可干扰机体对B族维生素的吸收、影响神经细胞的代谢等机制［12-15］。

目前临床上DPN的治疗方法主要以严格控制血糖为主，同时采用营养神经、改善微循环、醛糖还原酶抑制剂及运用各种药物对症治疗。常用药物主要作用机理为：调节神经细胞代谢、营养修复神经；直接扩血管、改善微循环；清除自由基；改善神经中山梨醇、肌醇的水平；改善神经中血流及轴索运输功能；阻止神经传导速度减慢等。虽然治疗方法较多，但是总体疗效并不理想。腺苷钴胺又称腺苷辅酶VitB12，是VitB12在体内的代谢产物及活性辅酶形式之一，其生物活性和生物利用度均较高，参与三羧酸循环，可使巯基酶处于活性状态，从而参与广泛的蛋白质及脂肪代谢。其在由Hcy合成蛋氨酸的过程中具有重要作用，可起到促进神经细胞键鞘形成及轴突生长，修复受损细胞、提高神经传导速度的作用［16-17］。我们对观察组DPN患者在常规治疗基础上联合腺苷钴胺治疗，并与常规治疗的对照组患者进行对照，两组患者在性别、年龄、糖尿病病程等临床资料方面比较差异无统计学意义，说明两组患者具有可比性。研究结果发现观察组患者治疗后与治疗前比较，TSS评分中疼痛、感觉异常、灼热感、麻木及总评分均较治疗前明显降低，差异均具有统计学意义；而对照组患者治疗后TSS评分总分以及疼痛、感觉异常、灼热感、麻木等各项评分均无明显变化。同时，观察组患者治疗后其血浆Hcy水平明显降低，而胫神经、腓神经MNCV、SNCV明显增快，差异均具有统计学意义，而对照组患者上述指标与治疗前比较差异无统计学意义，观察组患者治疗总有效率为86.48%，明显高于对照组的64.86%，差异有统计学意义，说明腺苷钴胺治疗DPN可以明显降低患者血清Hcy水平，改善神经传导速度及临床症状，提高临床疗效。观察组患者未见过敏、肝肾功能不全等严重不良反应，仅有2例患者出现胃纳减退，也说明腺苷钴胺具有较好的用药安全性。但是由于本研究纳入的样本量较小，此结论有待大样本、多中心进一步验证。

综上所述，血浆Hcy升高是引起糖尿病周围神经病变的重要因素，腺苷钴胺治疗DPN可以明显降低血浆Hcy水平，改善神经传导速度及临床症状，提高临床疗效，值得临床推广。

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【中图分类号】R587.2

【文献标识码】A

【文章编号】1673-016X（2016）03-0052-04

收稿日期：2016-02-19

通讯作者：文重远，E-mail：wenzhongyuan@vip.sohu.com

Effect of adenosine cobalt on serum homocysteine level in patients with diabetic peripheral neuropathy

Zhang Wen, Wen Zhong-yuan
（People’s Hospital of WuHan Univesity Endocrine Department,Wuhan 430060, China）

［Abstract］Objective To investigate the effect of adenosine cobalt on serum homocysteine （Hcy） level in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN）. Methods 74 patients with diabetic peripheral neuropathy treated in our hospital during the period from January 2014 to March 2015 were randomly divided into two groups according to the random number table method, the control group was treated with conventional therapy,the observation group was treated with adenosine cobalt （1 mg, im, qd）. Before and after treatment,Total Symptom Score （TSS） was performed on neurological symptoms ,the clinical symptoms and plasma Hcy level were compared between the two groups,the motor nerve conduction velocity （MNCV） and sensory nerve conduction velocity （SNCV） were measured in the bilateral tibial nerve and common nerve. Results There were of no significant difference in plasma Hcy level, TSS score ,the tibial nerve, peroneal nerve MNCV and SNCV in the control group. The TSS scores of pain, paresthesia, burning sensation, numbness and total scores in observation group were significantly lower than before treatment, the differences were of statistically significant；while the level of Hcy in the observation group were significantly lower than before treatment, the tibial nerve, peroneal nerve MNCV and SNCV was increased faster, and the difference was of statistically significant. The total effective rate in the observation group was 86.48%, and it was significantly higher than that of the control group which was 64.86%, the difference was of statistically significant. In the in observation group, there were 2 cases of patients with gastric and the adverse reaction rate was 5.41%. Conclusion The treatment of adenosine cobalt can significantly reduce plasma homocysteine level and improve nerve conduction velocity and clinical symptoms in patients with DPN, and improve the clinical efficacy.

［Key words］type 2 diabetes mellitus； diabetic peripheral neuropathy ； adenosine cobalt ； homocysteine