肾脏小体积占位的自然史和临床处理

李应龙，曾　凯，王勤章

(新疆石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科，新疆石河子　832008)



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肾脏小体积占位的自然史和临床处理

李应龙，曾凯，王勤章

(新疆石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科，新疆石河子832008)

摘要：随着现代影像学技术的迅速发展以及人们健康意识的增强，肾脏小体积占位(SRMs)的检出率越来越高，并以2%～3%的速度逐年增加。由于对于SRMs自然史的研究尚不十分明确，绝大部分肿物一经诊断都会及时行手术干预，而术后病理诊断发现部分肿物为分化较好的肾细胞癌，仅有20%～25%的恶性肿瘤具有潜在侵袭性。目前，肾部分切除术或肾癌根治术是SRMs的标准治疗方法，同时腹腔镜手术、机器人及消融术的发展，对肾脏小肿物的处理手段也有了更多的选择。然而对于高龄、存在较高手术风险的患者进行积极的影像学监测随访也是一种可选择的处理方式。

关键词：肾脏小体积占位；自然史；治疗

肾脏小体积占位(small renal masses，SRMs)是指通过影像学检查发现的最大直径≤4 cm的肾脏实质性占位。肾肿瘤的检出率正以每年2%～2.5%的速度增加，部分原因归结于频繁的影响学检查。虽然肾肿瘤各临床分期发病率均有所上升，但SRMs的发病率上升尤为显著。由于目前对SRMs自然病程缺乏足够的认识，当前其处理方式还存在较大争议。在美国已将积极监测作为处理SRMs的初选治疗方案，但在我国仍以肾部分切除术或肾癌根治术作为治疗肾肿瘤的标准方案。我们结合自身临床经验及复习相关文献对SRMs的自然病程及处理方式作以下简要介绍。

1肾脏小肿物的自然史

了解SRMs的生物学特性和自然病程有助于预测肿瘤的生长速度和转移的潜能，对选择最佳的治疗方法和确定最合理的治疗干预时间十分重要。但是肾肿瘤自然病程的研究并不是十分透彻，直到近些年才开始有关于小肾癌自然病程的报道。部分原因归结于肿瘤一经发现就会及时行手术干预，所以至今SRMs的自然病程都未能进行广泛而深入的研究。

CHAWLA等[1]报道了对286例SRMs进行积极监测的Meta分析结果，平均随访时间为34个月，肾肿瘤直径平均为2.60 cm，每年平均生长速度为0.28 cm，仅131例患者最终接受了手术治疗，术后病理诊断为肾细胞癌的为120例。其中肾癌的平均生长速度为0.4 cm/年，但生长速度与肿瘤良恶性无明显相关。经统计学检验证实初始肿瘤大小并不影响肿瘤生长速度，在随访结束前仅有3例患者发生转移，部分患者在发生转移或肿瘤特异性死亡前已因并存其他疾病死亡。

据近15年来已发表的关于SRMs自然病程报道的分析发现：SRMs直径平均增长速度为0.37 cm/年，而最终约有86.2%的患者经病理诊断为肾细胞癌，大部分数据证实肿瘤生长速度较为缓慢(表1)。WEHLE等[2]报道29例SRMs(最大径平均为1.83 cm)患者的随访观察结果，患者平均随访时间为32个月，肿块直径平均每年增大为0.12 cm：29例患者中有4例最终行肾癌根治术，病理诊断为肾细胞癌3例，嗜酸细胞瘤1例，2例患者行消融术，其中1例病理活检诊断为肾细胞癌。CRISPEN等[3]报道了1例患者在54岁时诊断为肾脏肿瘤(直径 2 cm),随访54个月后发生肺部转移，肿瘤平均生长速度为1.3 cm/年。有学者对154例患者的SRMs进行了为期24个月的随访，最初肾脏肿物直径平均为2.45 cm，随访结束时肿瘤平均增长速度为0.285 cm/年。除以上研究外，还有多项研究也证实并非所有的肾脏小肿块均为恶性，即使恶性的SRMs其生物学行为也相对较好，具有“惰性”生长特征，生长速度慢。目前的文献关于影响肾脏小肿瘤生长或进展的因素并不多，可能还需要深入研究肿瘤的分子学特征才能找出真正原因。

表1已发表的SRMs自然史报道

作 者年份患者/病变(n)平均年龄(岁)平均原始MTD(cm)平均随访时间(月)平均LGR(cm/年)平均VGR(cm3/年)远处转移[例(%)]病理RCC/SRMs(n)FUJIMOTO,etal.19956/659.72.4724.00.479.70(0.0)5/5BOSNIAK,etal.199537/4065.51.7339.00.365.260(0.0)22/26ODAET,etal.200116/1654.02.025.00.54-0(0.0)16/16VOLPE,etal.200429/3271.02.4827.90.13.80(0.0)8/9WEHLE,etal.200429/2970.01.8332.00.12-0(0.0)3/4KATO,etal.200418/1856.52.027.00.424.40(0.0)18/18LAMB,etal.200436/3676.17.227.70.39-1(2.8)23/24CHAWLA,etal.200649/6171.02.9736.00.2-1(1.6)16/21王林辉,等.200721/2147.01.9222.90.564.70(0.0)21/21ABOUYOUSSIF,etal.200735/4471.82.247.60.212.72(5.7)6/8KOUBA,etal.200743/4667.02.9232.80.7-0(0.0)12/14SIU,etal.200741/4768.02.029.00.27-1(2.4)10/16FERNANDO,etal.200713/1380.45.0138.40.1711.971(7.7)0MATSUZAKI,etal.200715/1567.02.238.00.060.670(0.0)3/3LEE,etal.200830/3065.52.612.60.5919.13(10.0)30/30BEISLAND,etal.200963/6576.34.333.00.66-2(3.2)15/18CRISPEN,etal.2009154/17369.02.4531.00.28517.02(1.3)52/61ROSALES,etal.2010212/22371.02.835.00.34-4(1.9)32/40HWANG,etal.201056/5864.32.122.00.211.90(0)10/15JEWETT,etal.2011127/15173.02.128.00.13-1(0.7)37/46LI,etal.201232/3252.22.1446.00.8-0(0.0)32/32MEHRAZIN,etal.201468/7268.95.338.90.44-0(0.0)16/23BRUNOCILLA,etal.201462/6475.02.091.50.44.61(1.6)14/16总 计1192/129267.02.8134.10.377.1519(1.6)401/465

注：MTD:最大径; LGR: 直径增长速度; VGR: 体积增长速度; RCC: 肾细胞癌。

2影响SRMs增长及进展的因素

2.1肿瘤的病理类型及分期分级良性肿瘤约占SRMs的20%～30%，最常见的病理类型为肾嗜酸细胞瘤和肾平滑肌瘤；恶性肿瘤占SRMs的70%～80%，其中肾透明细胞癌占90%左右[4-5]。病理类型和分级是肾癌重要的预后指标，但是对于肾脏小肿块生长的影响目前并不是很确切。SIU等[6]发现肾脏肿块生长速度在嗜酸性细胞腺瘤(0.52 cm/年)与肾细胞癌(0.71 cm/年)之间没有显著性统计学差异。张磊等[7]对13例乳头状肾细胞癌病例的病理切片和临床资料分析证实乳头状肾细胞癌与其他肾细胞癌类型不同,具有独特的组织学特点并且预后较好。细胞核Fuhrman分级是肿瘤预后的重要指标：KATO等[8]报道肾细胞癌Fuhrman2级和3级肿瘤的生长速度有明显差异，而1级和2级肿瘤的生长速度则无明显差异。王功伟等[9]研究发现，肿瘤分期是肾细胞癌独立的预后因素，在肾细胞癌的诊断中应该注意肾窦侵犯和淋巴结的评价。HASEEBUDDIN等[10]对600例直径≤4 cm的肾肿瘤患者，根据肾功能评分、病理和肿瘤分级情况建立Logistic回归模型来预测患者肿瘤的良恶性和分级情况，结果显示该模型对肿瘤良恶性判断具有中等效率，为判断肿瘤的性质提供了依据。

2.2肾肿块大小及生长速度有研究表明肾脏肿块大小与预后存在一定的相关性。王林辉等[11]跟踪随访了21例小肾癌患者，初诊时肿瘤平均直径1.92 cm，平均随访23个月后所有患者均无远处转移，最终证实大多数小肾癌自然生长速率较缓慢，且年龄、肿瘤病理分级和初诊时肿瘤大小为小肾癌自然病程相关风险因素。KUNKLE等[12]发现随着肾脏肿块直径的增大可增加肿瘤远处转移的概率，105例肾肿瘤患者中细胞核Fuhrman分级为3级和4级者直径2～3 cm的肿块占5%～6.5%，而占3～4 cm肾肿瘤的18.7～25.5%。FRANK等[13]报道46.3%的肾脏良性肿块直径<1 cm，22.4%的良性肿块直径为1.0～1.9 cm，随着肿块直径增加恶性程度也随之上升。CHAWLA等[1]发现肿瘤生长速度在肾嗜酸细胞腺瘤(0.16 cm/年)和肾恶性肿瘤(0.35 cm/年)并无显著性统计学差异，提示肾脏小肿块的生长速度与其良恶性程度无直接关系。

2.3肿瘤生物学指标和基因近些年肾脏肿瘤相关的分子标记物和基因的研究一直是研究肿瘤生长和侵袭性的热点，其中包括蛋白质类肿瘤标记物，如凝血因子ⅩⅢ、补体C3、C3前体、CD147、Survivin、P27等；基因及其转录产物类肿瘤标记物，如PTEN、Ki-67、IMP3等；酶类肿瘤标记物，如PK2、HDAC7等；细胞类肿瘤标记物，如循环肿瘤细胞。HE等[14]研究发现，肾癌组织中存在miRNA表达的异常，其可能在肾肿瘤发生发展过程中发挥转录调节因子的作用，为肾癌的诊断、预后以及分子靶点的治疗提供了新的思路。KATO等[8]研究发现肾肿瘤的生长速度和Ki-67阳性率无明显相关性，但与TUNEL阳性率显著相关。张庆玲等[15]研究发现新抑癌基因WTX表达降低与肾肿瘤有关，可能在肾肿瘤的发生发展中发挥重要作用。同时，刘国斌等[16]发现肾癌组织中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其底物激酶核糖体蛋白S6激酶水平增高可能在肾癌的发生发展中起重要作用。但这些研究大都包括了直径>4 cm的肾脏肿瘤。HORSTMANN等[17]最新研究发现，在直径<4 cm的肾癌患者的血浆中，Kisspeptin蛋白水平显著高于对照组，并与肿瘤的大小和病理性质具有相关性，这些都提示Kisspeptin可能成为诊断肾癌的标记物。

纵然已经有了很多的相关研究，但到目前为止还尚无任何包括肿瘤病理诊断和肿瘤大小在内的临床或影像学特征可以有效地预测SRMs生长速度，尚无用以辅助临床治疗的预测SRMs进展的分子标志物及有效方法评估SRMs在积极监测和自然惰性生长下的转移进展。因此，我们应予以相关研究更多关注并建立SRMs风险预测模型，为临床决策提供依据。

3SRMs的诊疗现况

SRMs的治疗方式正在向多样化、个体化及微创化的方向发展，总的趋势是摆脱以往过度治疗的观念。近年来积极监测SRMs成为一种较新的治疗理念逐渐进入人们的视线。但对于SRMs治疗方案的选择至今尚无一种最佳的治疗方案，这也是近年来是临床上研究和争论的热点内容。

3.1积极监测随着对SRMs自然病程发展的进一步了解，发现大多数患者平均年龄较高且合并有较多的基础疾病，存在的手术风险更高。同时发现肿瘤多呈惰性发展趋势，平均生长速度为0.13 cm/年[19]。也有研究发现有约26%～33%的SRMs在2～3年内无生长[14]。JEWET等[18]报道对178例SRMs患者进行为期5年的跟踪随访发现，初诊为肿瘤时平均直径为2.1 cm，随访时间内肿瘤平均生长速度为0.13 cm/年，且经最终病理诊断发现良性和恶性肿块间生长率无统计学差异，直至随访结束时有25例局部侵袭发展，其建议在第1年时每3个月行CT或MRI检查，1年之后则可降低检查频率。如果在第1年的连续监测中SRMs并无快速生长，则第2年以后可改为每半年复查一次。也有学者建议对SRMs患者应每3～6个月进行影像学评估肿瘤大小，对于肿块直径超过4 cm或有潜在进展转移的肿块(肿块直径倍增时间小于1年)可考虑手术干预[19]。

目前，观察方案的制定应遵循个体化原则，应根据患者的年龄、身体状况、初发时SRMs大小、生长速度、影像学特征等综合判断。

多数SRMs患者大于70岁，且术后1/3患者死于非手术并发症，而肾细胞癌又具有“惰性”特征，一度被认作“内科肿瘤”。因此，对于老年、并发症多、存在明显手术禁忌、预期寿命短者行手术并无生存优势，推荐行积极监测。

3.2手术治疗从传统的根治性肾切除术到当今腹腔镜下肾部分切除术，外科手术一直都是治疗SRMs的首选方法。随着对肾脏解剖结构认识的不断深入及微创外科技术的提高，保留肾单位的手术逐渐广泛地应用到SRMs。不可否认，外科干预确实能取得较为满意的结果，有研究表明SRMs术后患者5年生存率可达到95%以上[20]。但与根治性肾切除术相比，保留肾单位手术的疗效有学者进行了观察： THOMPSON等[21]经过长达平均为7.1年的随访后得出结论，SRMs患者行肾部分切除术可显著降低死亡风险；WEIGHT等[22]研究发现肾部分切除术的5年生存率为95%，而根治性肾部分切除术的5年生存率仅为83%。同时也有学者提出疑问，是否术后患者的预后一定优于积极监测？PATEL等[23]对分别行手术治疗和积极观察的两组患者进行了长期随访，结果发现对于SRMs，观察和手术对肿瘤学预后类似。

近年来，随着腹腔镜技术的快速发展与普及，腹腔镜下肾部分切除术逐渐被越来越多的学者所关注，同时也使SRMs的患者实现了微创和保肾的愿望。作为一种微创治疗手段，实践证明腹腔镜下肾部分切除术确实能取得不错的疗效。GILL等[24]对比了分别接受开放性肾部分切除术和腹腔镜下肾部分切除术的1 800例SRMs患者的临床疗效，结果表明腹腔镜组患者住院时间和手术时间更短，手术出血量更少。方平等[25]对30例行后腹腔镜肾部分切除术及5例行经腹腹腔镜下肾部分切除术的SRMs患者进行了近3年的密切随访，结果表明所有患者均无肿瘤局部复发或远处转移，无患者出现肾功能不全。可见，腹腔镜下肾部分切除术治疗SRMs安全有效，手术创伤更小。但该术式技术难度相对较高，要求术者熟悉后腹膜径路，其在国内的推广仍需要较长时间。

3.3消融手术消融治疗系微创手术的一种，近年来用以治疗肾脏小肿块倍受欢迎。目前临床应用较多的消融技术包括冷冻消融、射频消融等。其在切除肿瘤、保护肾功能的同时还能减轻术后疼痛、降低死亡和缩短住院时间。射频消融术通过产生射频波使局部温度上升至60～100℃，导致细胞凝固性坏死，达到灭活肿瘤组织的作用;而冷冻消融术是使肿瘤组织快速冷却到-20℃来达到杀伤细胞的效果。二者都是通过腹腔镜通路和经皮通路实现。消融术特别适用年龄大、无法耐受大手术创伤的SRMs的患者，对于远离肾盂输尿管连接处和肾门部的肿瘤往往可取得更好的手术效果。顾晓等[26]对30例行冷冻消融术的肾脏小肿瘤患者进行3～60个月的随访，结果表明冷冻消融是治疗小肾肿瘤安全有效的方法，适用于高危患者。LEVINSON等[27]对31例 T1a期的小肾癌患者进行了射频消融术，平均随访时间为62个月，至随访结束时无复生存率为90.3%，肿瘤特异性生存率为100%。KUNKLE等[28]对137 5例肾肿瘤进行了Meta分析来比较射频消融术与冰冻消融术的临床疗效，结果表明行射频消融术的患者二次手术率较高，且差异具有统计学意义，射频消融术组局部肿瘤侵袭范围也更大。熊六林等[29]研究也证实射频消融术治疗肾癌和肾错构瘤的近期疗效确切。可见，消融手术具有微创、不用阻断肾血供、可保留肾功能等优势，但也有文献报道消融术可增加二次手术治疗的难度，尤其是冰冻消融术会引起肾周组织纤维化。然而，对于高龄且存在较高手术风险的患者消融术仍是一种安全有效的治疗手段。

参考2013年AUA肾癌治疗指南和2014年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU) 肾癌治疗指南， 总结SRMs的推荐处理建议见图1。

图1　 SRMs的推荐处理流程

综上所述，随着对SRMs自然病程的深入研究及肿瘤分子生物学、基因工程的不断发展，将对明确SRMs的性质及选择合适的治疗方式产生重要的影响。保留肾单位手术是目前治疗肾脏小肿物的标准方案，同时消融手术也显示出具有其安全性和可靠性的优势。而积极监测SRMs成为近年来一种新的治疗理念也慢慢进入人们的视线。总之，SRMs的治疗方式已趋向个体化、多样化、微创化，应根据患者的肿瘤状态、生活条件、预期寿命、医师的经验和医疗条件决定治疗方案，总的趋势是逐渐摆脱以往过度治疗的观念。

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(编辑何宏灵)

收稿日期：2015-12-20修回日期：2016-02-18

通讯作者:王勤章，男，主任医师，教授，博士生导师.研究方向：泌尿生殖系肿瘤及腔内泌尿外科学等.E-mail：wqz1969@sina.com

作者简介:李应龙(1976-)，男(汉族)，副主任医师，硕士生导师.研究方向：泌尿生殖系肿瘤及腔内泌尿外科学等. E-mail：2014409111@sina.com

中图分类号:R737.11

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.05.002

Natural history and clinical procedures of small renal masses

LI Ying-long, ZENG Kai, WANG Qin-zhang

(Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Medical College,Shihezi University, Shihezi 832008,China)

ABSTRACT:With the rapid development of modern imaging technology and people’s health awareness, the detection rate of small renal masses (SRMs) has increased by 2% to 3% every year. Yet studies on the natural history of SRMs haven’t yielded clear results, because the majority of tumors are intervened surgically after confirmation, while postoperative pathological examinations indicate only 20% to 25% of the well-differentiated renal cell carcinoma are potentially invasive. Currently, partial nephrectomy and radical nephrectomy are the standard treatment of SRMs. At the same time the development of laparoscopic surgery, robotic surgery and ablation have provided more choices in the treatment of SRMs. Senior patients and patients with high surgical risks should be actively followed up.

KEY WORDS:small renal masses; natural history; treatment