黄酮C-3位烃基取代化合物的合成研究进展

郑少龙，刘红星.2，黄初升.2，唐剑耀，殷文清

黄酮C-3位烃基取代化合物的合成研究进展

郑少龙1，刘红星1.2，黄初升1.2，唐剑耀1，殷文清1

（广西师范学院化学与材料科学学院，广西 南宁 530001；2.西南民族药协同创新中心（广西师范大学），广西 桂林 541001）

天然3-烃基黄酮因具有抗肿瘤、抗白血病、抗氧化、抗炎抗菌等生理活性而备受关注。本文综述了近年来黄酮C-3位烃基取代化合物的合成方法，为合成3-烃基黄酮提供初步参考。

C-3取代黄酮；合成方法；生物活性

黄酮化合物是指其母核由15个碳原子组成的化合物（C6-C3-C6），黄酮母核包含2个苯环，2个苯环由1个C3相连形成六元杂环，且在C2-C3位置形成双键。天然3-烃基黄酮化合物是指黄酮母核C环的C-3位有烃基取代一类化合物，主要存在于桑属（Morus）中，部分存在于甘草属（Glycyrrhiza）、豆科（Leguminosae）以及菊科（Composiate）等植物中。天然3-烃基黄酮具有广泛的生物活性，如抗肿瘤［1-4］、抗白血病［5］、抗病虫害［6］、抗氧化［7］、抗炎抗菌［8-10］、抑制血小板的聚合［11］以及抑制络氨酸酶［12］等生物活性，因而利用化学方法合成3-烃基黄酮具有重要意义和应用前景。本文对近年来黄酮C-3位烃基取代化合物的合成进行了初步归纳总结。

1 黄酮醇为底物引入烃基合成法

Smith.M.A等人［13］以黄酮醇为起始原料，经过甲醇逐步取代，黄酮的C-3位发生wittig反应，在醋酸溶液中用Zn化还原得到3-乙氧乙酰基黄酮化合物，在EtOH/H2O体系中用KOH 脱去乙氧基得到C-3位烃基取代黄酮化合物。该类反应条件不苛刻，是一类在C-3位引入烃基较好的方法，但产率有待提高。

图1 3-乙氧乙酰基黄酮的合成路线

2 黄酮母核的C-3位引入烃基合成法

该类方法主要是利用查尔酮等路线，先合成黄酮母核，再通过C-3位引入卤素与烃基发生取代，或在LDA化下直接在黄酮母核引入烃基，从而得到C-3位烃基取代黄酮。此方法反应条件温和，产率较高，是目前使用较多的合成C-3位烃基取代黄酮化合物的方法，缺点是对C-3位引入的烃基有选择性。

Joo.Y.H［14］以邻羟基苯乙酮为原料，与对甲硫基苯甲醛发生羟醛缩合得到查尔酮，在I2/DMSO体系下关环得到b环甲硫基取代的黄酮母核，C-3位引入卤素原子溴或碘，进而被芳香环取代得到C-3位引入芳环的黄酮化合物。

Pal.M等人［15］在黄酮母核C-3位引入碘原子，与端位炔烃在钯化剂条件下发生取代反应，得到黄酮C-3位烃基取代化合物。

图2 3-芳基黄酮的合成路线

图3 3-炔烃基黄酮的合成路线

Dao.T.T等人［16］以2，4，6-三羟基苯乙酮为起始原料，甲基对2，4位羟基进行选择性保护，与苯甲醛发生羟醛缩合得到查尔酮化合物，在I2/DMSO体系化关环得到甲氧基取代的黄酮母核，在黄酮C-3位进行溴代，烃基取代，得到具有生物活性的C-3位烯丙基白杨素衍生物。

图4 3-烯丙基黄酮的合成路线

凌新龙等人［17］以2，4，6-三羟基苯乙酮为起始原料，用硫酸二甲酯对2，4位酚羟基选择性保护，再经羟醛缩合，I2化关环，在LDA/THF体系中发生取代反应，得到3-（3-甲基-1-羟基-2-丁烯基）黄酮。

图5 3-（3-甲基-1-羟基-2-丁烯基）黄酮合成路线

Zheng X等人［18］以甲苯三酚为原料，经取代、重排，与对三氟甲基苯甲醛反应得到5，7-二羟基-4'-三氟甲基黄酮，与卤代甲烷和K2CO3反应得到C-3位甲基取代黄酮化合物。

图6 3-甲基黄酮合成路线

3 C-3位烃基黄烷酮脱氢合成法

该类方法是以羟醛缩合反应得到查尔酮或通过Baker-Venkatraman重排得到二酮化合物，再关环，先生成具有C-3位烃基取代的黄烷酮，再通过化脱氢得到C-3位烃基取代黄酮化合物。此方法能提高关环反应的产率，对黄酮C-3位烃基取代化合物的合成具有参考价值。

Nawghare.B等人［19］以5-氯邻羟基苯丙酮为起始原料，与苯甲醛发生羟醛缩合得到α-甲基-2-羟基查尔酮化合物，在酸性条件下关环得到C-3位甲基取代黄烷酮，在碘化下脱氢得到C-3位甲基取代的黄酮化合物。

Mahalle P R等人［20］以3-溴-5-甲基-2-羟基苯乙酮为起始原料，与新制的苯甲酰氯发生酯化反应，经Baker-Venkatraman重排得到丙二酮化合物，经EtOH/piperdin体系化关环，SeO2或I2脱氢得到C-3位芳甲酰基取代黄酮化合物。

图7 3-甲基黄酮合成路线

图8 3-苯甲酰基黄酮合成路线

4 1，3-二酮引入烃基关环合成法

该类方法是通过成酯、重排得到1，3-二酮为底物，引入烃基再关环从而得到C-3位取代黄酮化合物，目前是合成黄酮C-3位烃基取代化合物的主流方法，但是存在反应条件苛刻，引入烃基后关环产率低，以及羟基保护基的选择和脱去难的缺点。

Beck.G等人［21］以3，5-二甲氧基苯酚为起始原料，经过取代、分子内重排得到4，6-二甲氧基-2-羟基苯丙酮，与新制备的对氟苯甲酰氯发生酯化反应，在DMSO/NaH体系中进行重排，在oxalic acid/H2O体系中化关环得到C-3位含有甲基的黄酮化合物，在保护羟基条件下对C-3位甲基进行溴代，再与烃基发生取代，最后得到C-3位甲硫醚基取代黄酮化合物。

Tseng.T［22］和zhang.W［23］采用同样方法，以不同取代的羟基苯乙酮为起始原料，甲基选择性保护酚羟基，在LDA作用下与新制备的苯甲酰氯得到丙二酮化合物，引入烃基，H2SO4/AcOH化关环，用新制备的乙硫基锂逐步脱去甲基分别得到3-烃基天然产物Morusin和Norartocarpin、artocarpin。图10 为Tseng. T合成Morusin的路线。

图9 3-甲硫醚基黄酮的合成路线

图10 天然Morusin的合成路线

齐帅等人［24］以2，4-二羟基苯乙酮和2，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，依次经过成酯、重排、烃基取代，酸性条件下化关环，合成了3-烃基天然产物Rubraflavone A的三甲基化合物。黄初升等人［25］在此合成方法的基础上，用乙硫基锂脱甲基得到3-烃基天然5-hydroxy-3-isopentenylflavone。

图11 3-异戊烯基黄酮的合成路线

图12 3-异戊烯基黄酮脱甲基的合成路线

5 其他合成方法

该类反应步骤简单，条件易得，但是存在反应选择性和产率不高的缺点，是一类有待开发的合成C-3位烃基取代黄酮的方法。

于小凤等人［26］以2，6-二羟基苯乙酮为起始原料，在K2CO3/acetone体系中新制的苯甲酰氯发生酯化，重排得到丙二酮化合物，在酸性条件下化关环得到C-3位芳甲酰基黄酮化合物。

图13 3-芳甲酰基黄酮的合成路线

Vladimi等人［27］以1-（2-羟基）-3-苯基-1，3-二酮为起始原料，与苯乙醛混合溶于乙醇，加入乙酸作化剂，加热回流48h，一步反应最后得到C-3位苯乙烯基取代黄酮，此方法的缺点是反应产率较低。

图14 3-苯乙烯基黄酮合成路线

6 结语

综上所述，目前对黄酮C-3位烃基取代化合物的合成方法较多，但普遍存在反应路线长、反应条件苛刻以及产率低等缺点。针对缺点，找到路线简单高效以及条件温和的合成方法是未来的研究方向。以合成1，3-二酮再引入烃基的方法是目前合成3-烃基黄酮化合物常用且具有发展前景的方法。本文对黄酮C-3位烃基取代化合物的合成方法进行初步总结，以期为3-烃基黄酮化合物的合成、开发提供参考。

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Synthesis Review of Flavone C-3 Hydroxyl Replace Compound

ZHENG Shao-long1， LIU Hong-xing1，2， HUANG Chu-sheng1，2， TANG Jian-yao1， YIN Wen-qing1
（1.College of Chemistry and Materials Science，Guangxi Teachers Education University， Nanning 530001， China；2.Collaborative Innovation Center of Southwest Ethnic Medicine， Guilin 541001，China）

Because of anti-tumor， leukemia， antioxidant and anti-inflammatory antimicrobial resistance physiological activity， natural 3-hydroxyl flavonoids was a major concern. Synthesis methods of flavonoids C-3 hydroxyl replace compounds in recent years were reviewed.

C-3 instead of flavonoids； synthetic method； biological activity

O 629.9

A

1671-9905（2016）03-0033-05

广西自然科学基金（2013GXNSFAAO19041）；广西研究生教育创新计划项目（20121106030703M02）；西南民族药协同创新中心资助课题（CICSEM 2013-B6）

郑少龙 （1989-）， 男，河北邢台人，在读硕士研究生，E-mail：576984582@qq.com
通讯联系人：刘红星（1954-），女，湖北武汉人，教授，从事天然产物化学研究，E-mail：172278191@qq.com

2016-01-25