后程加速超分割三维适形放疗同步化疗治疗中晚期食管癌的临床研究

王敏　　李基胜　　张汉雄　　林燕彬　　何艳梅作者单位：514031　　梅州　　广东省梅州市人民医院放疗科

临床研究

后程加速超分割三维适形放疗同步化疗治疗中晚期食管癌的临床研究

王敏李基胜张汉雄林燕彬何艳梅
作者单位：514031梅州广东省梅州市人民医院放疗科

【摘要】目的 探讨后程加速超分割三维适形放疗同步化疗治疗中晚期食管癌的疗效和不良反应。方法将122例食管癌患者随机分为后程加速超分割三维适形放疗同步化疗组（观察组）60例和三维适形同步放化疗组（对照组）62例。两组前程放疗均行直线加速器三维适形照射至剂量46 Gy/23次，对照组后程放疗继续行常规分割照射至总剂量62 Gy，观察组后程改用加速超分割放疗，分次剂量1.4 Gy/次，2次/d，2次间隔时间＞6 h，至总剂量62.8 Gy。两组均于放疗同期采用紫杉醇联合顺铂2个周期方案化疗，放疗结束继续行1～2个周期巩固化疗，28 d为1个周期。结果 观察组和对照组有效率分别为88.3%和64.5%，观察组1年、2年局部控制率分别为74.3%、58.7%，对照组分别为53.6%、32.6%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组1年、2年生存率分别为66.7%、55.0%，对照组分别为53.2%、43.5%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组急性不良反应和晚期放射反应以Ⅰ～Ⅱ级为主，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论后程加速超分割三维适形放疗同步化疗治疗中晚期食管癌较三维适形同步放化疗可提高近期疗效及局部控制率，不良反应较轻，患者均能耐受。

【关键词】食管肿瘤；三维适形放疗；同步化疗；后程加速超分割放疗；疗效

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，但确诊时大多已为中晚期，失去手术机会。目前三维适形放疗同步化疗是非手术中晚期食管癌的标准治疗方案，局部未控或复发是治疗失败的主要原因。本研究比较后程加速超分割三维适形放疗同步化疗与三维适形同步放化疗治疗中晚期食管癌的疗效及不良反应，以期为患者制订治疗策略提供参考。

1　　资料与方法

1.1临床资料

2012年1月至2014年6月本院收治经病理学证实为鳞状细胞食管癌，且因各种原因未能手术或拒绝手术的初治患者；卡氏评分≥70分；按AJCC/UICC食管癌TNM分期标准为Ⅱb～Ⅲc期；无放化疗禁忌证；血常规及肝肾功能正常；无合并其他肿瘤。共122例患者纳入本研究，治疗前随机分为三维适形放疗同步化疗加后程加速超分割放疗组（观察组）60例和三维适形同步放化疗组（对照组）62例。观察组男性34例，女性26例，年龄39～72岁，中位年龄54岁；胸上段食管癌10例，胸中段食管癌36例，胸下段食管癌14例；T2期4例，T3期50例，T4期6例；N0期6例，N1期34例，N2期15例，N3期5例；临床分期Ⅱb期7例，Ⅲa期27例，Ⅲb期18，Ⅲc期8例。对照组男性34例，女性28例，年龄38～71岁，中位年龄52岁；胸上段食管癌9例，胸中段食管癌38例，胸下段食管癌15例；T2期6例，T3期47例，T4期9例；N0期8例，N1期33例，N2期17例，N3期4例；临床分期Ⅱb期5例，Ⅲa期28例，Ⅲb期20例，Ⅲc期9例。两组年龄、性别、病变部位、临床分期等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所有入组患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

1.2.1三维适形放疗患者双臂上举，热塑膜固定体位，激光灯摆位，自然呼吸状态下行多层螺旋CT增强扫描，层厚3 mm，扫描范围为下颈至上腹部。CT图像通过局域网络传输至三维适形治疗计划系统。在增强片上逐层勾画出大体肿瘤体积（GTV）、临床靶区（CTV）、计划靶区（PTV）及危及器官（肺、心脏及脊髓等）。以食管造影片、食管镜检所示长度以及胸部CT扫描的肿瘤部位为GTV；GTV左右前后外放8 mm，再将解剖屏障进行调整，上下外放3～5 cm并包含区域相应的淋巴引流区为CTV；CTV均外放5 mm为PTV。3～6个多叶准直器（MLC）适形野，90%等剂量曲线包绕靶区。危及器官剂量：脊髓≤45 Gy，双肺V20（照射20 Gy的剂量体积）≤28%、心脏V40≤40%～50%。物理师完成计划，确认计划并在模拟机校位、加速器校对每个照射野治疗参数无误后执行治疗计划。两组患者前程均行直线加速器三维适形放疗，分次剂量2 Gy/次，1次/d，5 d/周；PTV放疗至总剂量46 Gy/23次，4.5周后缩野；对照组后程行常规分割放疗至总剂量62 Gy；观察组改用后程加速超分割放疗，分次剂量1.4 Gy/次，2次/d，2次间隔时间＞6 h，6个治疗日照射剂量16.8 Gy，至总剂量62.8 Gy。

1.2.2化疗方案两组患者均采用相同的化疗方案：紫杉醇150 mg/m2，静脉滴注，d1；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，d1～d3；28 d为1个周期，均行2个周期。放疗结束后4周继续行1～2个周期巩固化疗。

1.3评定标准

分别于放疗前、放疗总剂量至40 Gy、放疗结束及结束后1～3个月复查食管X线钡餐及颈胸腹部CT检查。近期疗效评价采用RECIST评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR+PR计算总有效率。急性不良反应按照RTOG急性放射损伤分级标准评价，晚期放射反应按RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准评价［1］。放疗结束后6个月内原病变部位出现病灶者为局部未控，超过6个月后局部出现病灶者为肿瘤复发［2］。1.4统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计数资料比较采用Χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间生存曲线比较采用log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　　结果

2.1随访结果

两组患者均顺利完成治疗计划，所有患者随访至死亡或至2015年6月。中位随访时间为26个月（12～39个月），对照组失访3例，观察组失访1例，随访率为96.7%。

2.2近期疗效

观察组获CR 25例、PR 28例、SD 4例、PD 3例，对照组获CR 18例、PR 22例、SD 20例、PD 2例。观察组和对照组完全缓解率分别为41.7%和29.0%，差异无统计学意义（Χ2=2.881，P=0.106）；总有效率分别为88.3%和64.5%，差异有统计学意义（Χ2=3.925，P=0.042）。

2.3局部控制率及生存率

观察组1年、2年局部控制率分别为74.3%、58.7%，对照组分别为53.6%、32.6%，两组比较差异有统计学意义（Χ2=4.176，P=0.036）。观察组1年、2年生存率分别为66.7%、55.0%，对照组分别为53.2%、43.5%，两组比较差异无统计学意义（Χ2=2.615，P=0.121）。

2.4不良反应

2.4.1急性不良反应两组患者均有不同程度的放射性食管炎、放射性气管炎、白细胞下降及胃肠道反应等急性不良反应，主要以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～IV级较少，经对症支持治疗后均好转，两组急性不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　　两组急性不良反应的比较（n）

2.4.2晚期放射反应观察组和对照组放射性食管狭窄发生率分别为40%（24/60）和35.5%（22/62）；放射性肺纤维发生率分别为23.3%（14/60）和24.2% （15/62），两组均为Ⅰ～Ⅱ级，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5失败原因

观察组死亡27例，其中因局部未控或复发死亡15例（25.0%），远处转移死亡12例（20.0%）；对照组死亡34例，因局部未控或复发死亡23例（37.1%），远处转移死亡11例（17.7%）。观察组因局部未控或复发死亡的发生率较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），但远处转移死亡发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　　讨论

放疗是非手术中晚期食管癌的主要治疗手段，但常规分割放疗局部控制率不理想。肿瘤干细胞放疗后4周左右常存在加速增殖，这可能是导致食管癌常规放疗局部控制率较低的主要原因之一［3］。上世纪90年代自后程加速超分割放疗在我国开展以来，已被多项临床研究［4～6］证实与化疗协同治疗可提高食管癌患者生存率。三维适形放疗是一种高精度的放射治疗技术，利用CT图像重建三维肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，使高剂量区分布形状在三维方向与靶区形状一致，同时可使病灶周围正常组织的受照射剂量明显降低，较常规分割放疗进一步提高了肿瘤的局部控制率、生存率及生存质量。近年有报道同步放化疗在中晚期食管癌治疗中具有优势，化疗能有效杀灭敏感的肿瘤细胞，干扰肿瘤细胞受照射后的亚致死性损伤修复，增加放射治疗敏感性，同时化疗药物还可阻断远处转移的发生，在提高食管肿瘤局部控制的同时减少远处转移［6］。紫杉醇目前被认为是治疗食管癌最有效的化疗药物之一，可促进肿瘤细胞微管蛋白聚合和稳定，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长，具有广谱的抗肿瘤效果和一定的放疗增敏作用。国内外研究［7～8］证实含紫杉类化疗方案治疗食管癌的有效率、中位生存期较5-氟尿嘧啶+顺铂的FP方案略有优势。彭明尧等［9］报道后程加速超分割三维适形放疗同步FP方案治疗食管癌2年、3年局部控制率分别为88.9%、79.1%，生存率分别为65.3%、49.6%。李永杰［10］报道后程加速超分割放疗同步TP方案（紫杉醇联合顺铂）治疗食管癌1年、3年局部控制率分别为76.0%、56.0%，生存率分别为72.0%、48.0%。本研究观察组采用后程加速超分割三维适形放疗同步化疗，结果总有效率、1年和2年局部控制率均明显高于对照组，说明后程改用加速超分割放疗可减少肿瘤细胞加速再增殖，并阻止亚致死损伤肿瘤细胞的修复，提高局部控制率。但本研究未观察到两组患者生存率的统计学差异，且局部控制率及生存率均稍低于上述研究，分析原因可能与本研究样本量较少及随访时间较短，且均为中晚期患者及病理类型较单一有关。

赵快乐等［11］报道后程加速超分割放疗同期化疗增加了急性不良反应。但本研究结果显示两组患者急性不良反应及晚期放射反应发生率均无显著性差异，以Ⅰ～Ⅱ级为主，患者均可耐受。分析原因可能是本研究所有患者均采用三维适形放疗技术，在提高肿瘤剂量的同时，减少了对周围正常组织的损伤；且后程放疗中照射野只针对GTV，照射范围明显缩小，所产生的不良反应相应明显下降。

食管癌治疗失败的主要原因是局部肿瘤未控或复发，其次是淋巴结或远处转移，因此提高局部病灶控制率是提高食管癌疗效的关键。本研究结果发现观察组局部未控或复发死亡的比例较对照组明显下降，但仍然是主要死因。因此，今后如何通过多学科综合治疗，进一步提高局控率及减少远处转移值得深入研究。

综上所述，本研究结果提示，后程加速超分割三维适形放疗同步化疗治疗中晚期食管癌在总有效率、1年和2年局部控制率方面优于三维适形同步放化疗，且不良反应较轻，患者均能耐受。但本研究样本量有限，病理类型较单一，有关结论尚需大样本前瞻性临床研究加以证实。

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［2016-01-05收稿］［2016-03-30修回］［编辑罗惠予］

【中图分类号】R735.1

【文献标志码】A

【文章编号】1674-5671（2016）03-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-5671.2016.03.04

【基金项目】广东省梅州市科技计划项目资助课题（2013B06）

【通信作者】王敏。E-mail：13924470879@163.comsignificantly higher in the intervention group（88.3%）than in the control group（64.5%，P＜0.05）.Local control rates in the intervention group were 74.3%at 1 year and 58.7%at 2 years，significantly greater than the rates of 53.6%and 32.6%in the control group（P＜0.05）.The survival rates in the intervention group were 66.7%at 1 year and 55.0%at 2 years，similar to the rates of 53.2%and 43.5%in the control group（P＞0.05）.The two groups showed similar occurrence of adverse reactions，which were primarily level 1 and 2 events.ConclusionsCombining concurrent chemoradiotherapy based on 3D-CRT with late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy may improve therapeutic efficacy and long-term survival of patients with advanced esophageal cancer.This combination therapy is not associated with higher toxicity than concurrent chemoradiotherapy on its own.

Safety and efficacy of 3D-CRT concurrent chemotherapy combined with late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer

Wang Min，Li Jisheng，Zhang Hanxiong，Lin Yanbing，He Yanmei（Department of Radiotherapy，Meizhou People′s Hospital，Guangdong Province，Meizhou 514031，P.R.China）
Corresponding author：Wang Min.E-mail：13924470879@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and toxicity of concurrent chemotherapy based on 3D-CRT combined with latecourse accelerated hyperfractionated radiotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer.MethodsPatientswith advanced esophageal cancer（n=122）were enrolled from January 2012 to July 2014 and randomly divided into two groups：the control group（n=62）received concurrent chemoradiotherapy based on 3D-CRT，while the intervention group（n=60）received the same chemoradiotherapy in combination with late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy.Both groups received chemotherapy of paclitaxel and cisplatin.On the second day after chemotherapy，3D-CRT was administered to both groups using a linear accelerator；total dose of PTV was 46 Gy/23 F.The control group received conventional fractionated radiotherapy to achieve a DT of 62 Gy.The intervention group received a DT of 62.8 Gy，with doses of 1.4 Gy administered twice a day at least 6 h apart. Both groups were given another 1-2 rounds of chemotherapy after the end of radiotherapy.Results The total effective rate was

【Key words】Esophageal neoplasms；Three-dimensional conformal radiation therapy；Concurrent chemotherapy；Late-course accelerated hyperfractionation；Efficacy