头动相关噪声对静息态fMRI信号复杂度的影响

张 政许永华杨利霞徐 林程 禹



头动相关噪声对静息态fMRI信号复杂度的影响

张 政1,2许永华2杨利霞2徐 林2程 禹1,2

【摘要】目的：应用ApEn表示信号复杂度，探讨头动相关噪声对大脑静息态fMRI信号复杂度的影响，以使rfMRI信号复杂度更准确地反映大脑认知能力。方法：计算“WU-Minn HCP”所提供38个个体两期（REST1，REST2） rfMRI的“原始数据”“预处理后的数据”“预处理后再经FSL+FIX降噪后的数据”的ApEn，将其按头动幅度从小到大编号排序得到FD-ApEn曲线，从1开始取连续7组数据计算标准差（1-7，2-8，…，70-76）得到FD-SD曲线。结果：原始数据（UNPROC）的FD-ApEn曲线随头动幅度的增加有下降的趋势，其FD-SD曲线在FD大于0.6后有上升的趋势。FSL+FIX的处理使ApEn值增加，差异具有显著意义（p＜0.05）。经FSL+FIX处理后（CLEAN）的FD-ApEn曲线和FD-SD曲线的趋势线都接近水平，预处理后（PREPROC）的曲线没有这样的改变。结论：头动相关噪声引起了rfMRI信号ApEn值的减小，同时增加了个体间ApEn值的差异。FSL+FIX的处理可以去除头动相关噪声引起的这种效应，经FSL+FIX处理后，rfMRI信号的复杂度可以更准确地反映大脑认知能力。

【关键词】近似熵；头动相关噪声；静息态功能磁共振成像；复杂度

静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）通过计算不同体素时间序列的相关性来评估该体素所代表脑区之间的相关程度［1］，可以在全脑呈现出一个随时间变化的动态网络（resting-state networks，RSNs），在认知功能障碍（如阿尔茨海默病，孤独症等）研究中已得到广泛应用［2］。相对于任务态的fMRI，rfMRI研究对噪声更加敏感，结构噪声（如头动相关噪声）对rfMRI信号产生的影响是非线性的，而且很难被有效去除［3-4］。近年来研究人员发现微小头动使相距较近的感兴趣区（region of interest，ROI）之间相关性增强，相距较远的ROI之间相关性减弱，这种头动相关噪声假说可以解释部分“儿童-成年”“病人-对照”的组间差异［5］。与此同时，我们注意到熵作为一个衡量大脑认知能力的指标被广泛研究［6］，大脑rfMRI信号的不确定性与复杂性可以用熵值来量化，借此熵可以通过评估rfMRI信号的复杂度来确定大脑的复杂度。rfMRI信号复杂度可能会受到头动相关噪声的影响而不能准确地反映大脑认知能力，本研究将通过对“美国人类脑联接组计划”在标准条件下所采集rfMRI数据的头动相关噪声分析，应用ApEn表示信号复杂度，探讨头动相关噪声对大脑复杂度的影响。

方 法

1.数据来源

数据来自美国人类脑联接组计划“WUMinn HCP（Washington University-University of Minnesota Human Connectome Project Consortium， http：//www.nitrc.org/projects/ hcp_wuminn）”，该计划由NIH的16个研究所和华盛顿大学的“McDonnell Center for Systems Neuroscience”提供支持［7］。HCP致力于阐明神经元连接通路与脑功能之间的联系，绘制大脑的功能网络。年龄分布在20～35岁的38个正常个体的rfMRI原始数据（UNPROC）、预处理后的数据（PREPROC）、预处理后再经FSL+FIX方法降噪后的数据（CLEAN）以及头动相关参数（root mean squared head position change movement，RMS movement）被选取用于头动相关噪声的研究。

2.设备与方法

数 据 由 西 门 子 定 制 的3T“Connectome Skyra”MR系统在 （standard operating procedures，SOPs）标准下采 集，TR 720ms， TE 33.1ms，反转角52°，层厚2.0mm，72层， 2.0 mm isotropic voxels，矩阵104×90， Multiband factor 8， Frames per run 1200。rfMRI数据的预处理过程包括利用FreeSurfer （http：//surfer.nmr. mgh.harvard.edu/fswiki/FreeSurfer） 针对梯度场的非线性进行的变形校正，通过FSL-FLIRT （http：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/）进行6个自由度的头动校正，以T1WI为模板进行的配准，滤波，均一化等［8］。对结构噪声的进一步处理采用牛津大学开发的一套基于独立成分分析的噪声自动分离系统FSL+FIX （http：//fsl.fmrib.ox.ac. uk/fsl/fslwiki/FIX）实现［9］。头动绝对位移［10］的均值（movement absolute RMS mean）被用来表征头动幅度（framewise displacement， FD）大小。

3.数据分析

近似熵（approximate entropy，ApEn）用于评价时间序列的复杂度［11］，计算每个时间点采集volume 的SD值，这些值组成长度为1200的时间序列，ApEn的值与m和r的取值有关，取m=2，r=0.2σ （σ是原始数据的标准偏差），通过MATLAB实现ApEn的计算。将38个个体两期（LR-REST1，LRREST2）共76组数据按RMS Movement从小到大编号排序，分别绘制UNPROC、PREPROC、CLEAN 的ApEn值随FD的变化曲线即FD-ApEn曲线，从1开始取连续7组数据计算标准差（1-7，2-8，…，70-76），标准差与7组数据头动幅度的平均值一一对应，绘制FD-SD曲线。

4.统计学方法

使用SPSS软件对预处理前后和FSL+FIX处理前后数据的ApEn进行t检验，P＜0.05表示差异具有显著性。

结 果

如FD-ApEn曲线（图1A）所示，随FD的增加，经预处理后即PREPROC的ApEn值逐步减小，其趋势线呈下降的趋势（斜率为-0.0044）；如FD-SD曲线（图1B）所示，经预处理后即PREPROC的ApEn值在FD大于0.60后，随FD的增加ApEn的SD有增加的趋势。

原始数据REST1的ApEn值为1.10±0.23，经预处理后为1.14±0.23差异无显著性，而经FSL+FIX处理后为1.47±0.10，差异具有显著性；原始数据REST2的ApEn值为1.12±0.24，经预处理后为1.15±0.26，差异无显著性，而经FSL+FIX处理后为1.4±20.10，差异具有显著性（表1）。FSL+FIX的处 理 后，随FD（movement absolute RMS mean）的增加，如FD-ApEn曲线（图1A）所示，CLEAN的ApEn值仅在微小范围内变动，其趋势线接近水平（斜率为-0.0004）；且在FD-SD曲线（图1B）中，CLEAN随FD的增加，其趋势线也接近水平（斜率为0.0002）。

表1 预处理前后和FSL+FIX处理前后ApEn值的比较

图1 横坐标为头动绝对位移的大小，纵坐标为ApEn值和ApEn的标准差。黑色，蓝色，红色三条曲线分别代表经预处理和FSL+FIX处理后的数据（CLEAN）、经预处理后的数据（PREPROC）、原始数据（UNPROC）。A）FD-ApEn曲线。绘制CLEAN和PREPROC的线性趋势线（UNPROC与PREPROC的趋势线接近重合，图中未标注），其斜率分别为-0.0004和-0.0044。B）FD-SD曲线。依FD从小到大对76组数据编号排序，从1开始取连续7组数据计算标准差（1-7，2-8，…，70-76），标准差与7组数据头动幅度的平均值一一对应。用二次函数y=9E-05x2-0.0057+0.2541对PREPROC曲线拟合，其极小值为（31，0.21），编号31对应的FD为0.60。FD大于0.60后，随FD的增加ApEn的标准差有增加的趋势，而曲线CLEAN的趋势线斜率为0.0002接近水平。

讨 论

Sokunbi等［11］通过视觉信息处理任务的IT（inspection time）、MHT（moray house test）和RPM（Raven's Standard Progressive Matrices）对40个个体进行了认知能力的评价，并计算了大脑各功能区rfMRI信号的ApEn值，他发现部分脑区的ApEn与认知能力呈正相关，此后大脑rfMRI信号的熵作为一种评估大脑复杂度的指标被广泛研究。与本研究计算全脑平均信号不同的是，Sokunbi计算了每个体素时间序列的ApEn，他认为只有部分脑区的ApEn改变可以反映认知能力的改变。值得注意的是Sokunbi认为与认知能力相关的脑区与Power在2012年发现的受到头动相关噪声干扰的脑区存在重合［12］，因而无法肯定Sokunbi发现的、反映认知能力的脑区是否受到了头动相关噪声的干扰。

本研究结果显示未经处理的rfMRI信号（UNPROC）的FD-ApEn曲线随头动幅度的增加有下降的趋势，表明头动相关噪声增加可使rfMRI信号的ApEn值降低。在Liu的实验中，实验组（年龄66±3岁）相对于对照组（年龄23±2岁）rfMRI信号可能含有更多的头动相关噪声［5］，其结果显示实验组的ApEn值更小。既然头动相关噪声的增加和认知能力的下降均会引起ApEn的减小，那么实验组与对照组的差异可能由认知能力下降引起，也可能是头动相关噪声导致的。与此同时，本研究发现UNPROC 的FD-SD曲线随头动幅度的增加有上升的趋势（在FD＞0.6后），也就是说头动相关噪声在一定阈值后继续增加可引起ApEn的SD值增加，即个体间ApEn的差异增加，这种效应增加了实验样本ApEn值的离散度。如果去除头动相关噪声，则用ApEn可以更准确地反映大脑的认知能力，结果的可靠性会进一步提高。

即使经过常规预处理中基于“刚体模型”的头动校正（如SPM8-Realign，FSL-FLIRT），fMRI信号中依旧包含大量头动相关噪声［13］。任务态fMRI研究中，刺激和响应符合一般线性模型，头动相关噪声对感兴趣区信号的干扰有限；而静息态fMRI研究中没有刺激信号，头动相关噪声对RSNs的确定会产生很大干扰。目前已发展了多种方法对rfMRI图像进行进一步的头动校正（如FSL+FIX，小波分析，多元回归等）［5］， 然而在大脑复杂度的研究中，大部分研究人员针对头动相关噪声仅做了基于“刚体模型”的头动校正［6］，而通过进一步头动矫正对大脑复杂度影响的研究尚未见报道。本研究结果显示，与仅经FSL-FLIRT 6个自由度预处理的rfMRI信号ApEn值相比，FSL+FIX的进一步头动矫正使ApEn值增加，差异具有显著意义（P＜0.05）。经FSL+FIX进一步进行头动矫正后的FD-ApEn曲线（即CLEAN曲线）和“FD-SD曲线”的趋势线都接近水平，预处理后的曲线（PREPROC曲线）没有这样的改变。说明FSL+FIX相对于预处理（FSL-FLIRT）可以有效地去除头动相关噪声，使反映复杂度的rfMRI信号ApEn不再随着头动相关噪声的增加而减小，减小了头动相关噪声的干扰对个体间ApEn值差异的影响。

头动噪声对rfMRI信号造成的影响是多方面的，包括改变体素的内容、破坏磁场的均匀性、spin history effect等，这种影响是非线性的，即使FSL+FIX方法也未能完全去除头动相关噪声［4］，而且其他结构噪声对ApEn同样产生影响（图1A）。经FSL+FIX方法去除头动相关噪声后个体间ApEn依旧存在差异，这种差异是认知能力的差别还是残余噪声的差别仍然需要进一步研究。

本研究对头动相关噪声和大脑复杂度的关系做了初步研究，计算了全脑的ApEn，但尚未探索各脑区ApEn受头动相关噪声的影响，而且头动相关噪声导致大脑复杂度减小的数学模型也需要进一步论证。我们的结果证实头动相关噪声引起大脑rfMRI、fMRI信号的熵减，指出在大脑复杂度研究中数据处理的纰漏，验证了FSL+FIX去除这种效应的有效性，对后续头动相关噪声对大脑复杂度影响的研究具有一定的参考价值。

参 考 文 献

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中国医学计算机成像杂志，2016，22：212-216

Chin Comput Med Imag，2016，22：212-216

1 School of Life Sciences， Shanghai University

2 Shanghai Clinical Research Center， Chinese Academy of Sciences / Shanghai Xuhui Central Hospital

Address： 966 Huaihai Middle Rd.， Shanghai 200031， P.R.C.

Address Correspondence to XU Yong-hua （E-mail： yhxu@scrc.ac.cn）

Funding item： "Strategic Priority Research Program （B）" Chinese， No. XDB02010400.

中图分类号：R445.2

文献标志码：A

文章编号：1006-5741（2016）-03-0212-05

收稿时间：（2015.10.20；修回时间：2016.02.02）

作者单位：1上海大学生命科学学院2中科院上海临床中心/徐汇区中心医院放射科

通信地址：上海市徐汇区淮海中路966号，上海 200031

通信作者：许永华（电子邮箱：yhxu@scrc.ac.cn）

项目基金：中科院战略性先导科技专项（B类）No. XDB02010400

The Complexity of Resting State BOLD fMRI is Influenced by Motion

ZHANG Zheng1， 2， XU Yong-hua2， YANG Li-xia2， XU Lin2， CHENG Yu1， 2

【Abstract】Purpose：To explore the relationship between motion and approximate entropy （ApEn） which was used as an index of the complexity and the synchronicity of resting state BOLD fMRI signal. Methods：The ApEn of “raw data”， “spatially and temporally pre-processed data” and “data with artifacts removed using FSL+FIX” were calculated. The data which inclued a set of 38 healthy young adults were obtained from the WU-Minn HCP. FDApEn curve and FD-SD curve were drawn when the 38 subjects' ApEn and the SD of consecutive 7 subjects' ApEn （1-7， 2-8， …， 70-76） were reordered and numbered according to FD. Results：ApEn was increased signifcantly after the process of FSL+FIX （p＞0.5）. Trend line of "CLEAN" and "PREPROC" showed that ApEn was decreased （SD of ApEn is increased） with the increase of motion amplitude and this trend disappeared after the structure noise was removed . Conclusion：Motion may cause the decrease of ApEn and the increase of individual differences， FSL+FIX can remove these effects. These results suggest the need for greater care in dealing with subject motion.

【Key words】Approximate entropy （ApEn）； Movement noise； Resting state fMRI， Complexity