阿魏酸钠注射液预防直肠癌术后化疗中下肢DVT的相关研究

范国峰，　杨林风，　李　进，　时彦川，　赵海军

(1.河北医科大学附属石家庄平安医院，　河北　石家庄　050081 2.河北省石家庄市第四医院，　河北　石家庄　050011)



阿魏酸钠注射液预防直肠癌术后化疗中下肢DVT的相关研究

范国峰1，杨林风1，李进1，时彦川1，赵海军2

(1.河北医科大学附属石家庄平安医院，河北石家庄050081 2.河北省石家庄市第四医院，河北石家庄050011)

【摘要】目的：在直肠癌术后化疗中，辅助应用阿魏酸钠注射液，观察预防下肢DVT(深静脉血栓形成)的效果及预防直肠癌复发的作用。方法:选取2008年10月至2010年11月，在肿瘤内科进行化疗的直肠癌根治术后患者62例，随机分为研究组和对照组，每组31例，对照组采用常规化疗;研究组在常规化疗的基础上加用阿魏酸钠注射液治疗，治疗前后化验各项凝血指标，并通过彩色多普勒观察下肢DVT发生的情况，随访3年观察肿瘤标志物的结果及复发的病例。结果:研究组化疗前后凝血指标明显改善，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；与化疗前比较，研究组有3例患者发生DVT，而对照组有12例患者发生DVT，差异有统计学意义(P<0.05)；随访3年，研究组仅有1例复发，对照组有4例复发。结论:阿魏酸钠注射液在直肠癌术后化疗中，能够改善血液高凝状态并减少DVT的发生，并能预防直肠癌术后复发。

【关键词】直肠癌术后化疗；阿魏酸钠注射液；DVT;凝血指标

盆腔手术，特别是直肠癌根治术，由于对下肢静脉回流区域软组织损伤较多，所以术后患者常伴有血液高凝状态，在辅助化疗期间，如果存在持续血液高凝状态，则容易促进肿瘤细胞的转移，增加下肢(deep vein thrombosis,深静脉血栓，DVT)的发生率[1]。而直肠癌手术亦被认为是肺栓塞的常见获得性危险因素[2]，当患者行直肠癌手术治疗时，术后血管栓塞的风险高出非肿瘤人群3倍以上，成为直肠癌术后辅助化疗期间，需要特别警惕的并发症。研究表明，阿魏酸钠为非肽类ET受体拮抗剂，能抑制丙二醛及血栓素B2的产生[3]，具有抗血小板聚集，舒张血管、改善微循环和血液流变学的功效，所以对预防直肠癌术后化疗期间下肢DVT有效，同时其抗肿瘤复发、转移的作用也逐渐受到重视，报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料:选取2008年10月至2010年11月，在肿瘤内科进行化疗的直肠癌根治术后患者62例，其中男性39例，女性23例，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组31例，研究组平均年龄(58.22±12.31)岁，男性19例，女性12例，均为直肠癌分期Ⅱ～Ⅲ期患者；对照组平均年龄(58.39±12.08)岁，男性20例，女性11例，均为直肠癌分期Ⅱ～Ⅲ期患者；两组患者的年龄、性别构成、病情程度比较，误差无统计学意义P>0.05。患者化疗前均常规行彩色超声多普勒检查，无下肢DVT，且均没有近期使用影响血小板、凝血系统、纤溶系统和抗凝系统的有关药物。研究组和对照组各有2例高血压Ⅱ期患者，无糖尿病患者。两组患者血红蛋白均>100g/L，心肺肝肾功能各项指标无异常。

1.2治疗方法:对照组患者使用常规术后辅助化疗方案[4][FOLFOX-4化疗，静脉滴注亚叶酸钙(北京双鹭药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20043775，规格：100mg)200mg/m2d1～d2，5-氟尿嘧啶(天津金耀药业有限公司生产，批准文号：国药准字H12020959，规格：10mL:0.25g)5～7U:400mg/m2d1～d2，静推600mg/m2civ22h,d1～d2奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20000337，规格：50mg)85mg/m2d1，2周1疗程，共6个疗程]；研究组在对照组基础上加用阿魏酸钠注射液0.3克(河北国金药业有限责任公司生产，国药准字H20055409，规格:每支5mL:0.1g)，加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注，每个疗程10d，随化疗方案同时进行。

1.3观察指标

1.3.1凝血指标检测：化疗前抽患者外周静脉血常规监测PT(血浆凝血酶原时间)、APTT(活化部分凝血活酶时间)、TT(血浆凝血酶时间)、FIB(纤维蛋白原)，化疗结束后再次化验上述指标，监测仪器和试剂采用美国IL公司的ACL-200型全自动血凝分析仪及配套试剂，PT-FIB批号425985、APTT批号928953、TT批号627055。

1.3.2DVT观察：化疗期间观察患者下肢临床表现及体征，并通过彩色多普勒会诊，符合以下和或者和的情况视为发生了DVT:出现下肢疼痛、酸胀等不适；出现下肢肿胀、浅表静脉曲张、皮肤色泽改变；经过2名高年资彩超医师会诊，确认下肢静脉血管内有血栓形成。

1.3.3对直肠癌复发、转移的判断：检查血液肿瘤学标准物CEA≧25ng/L，动态常规检查胸部拍片出现新的肺结节，动态肝胆胰脾彩超检查出现疑是转移结节。

2结果

2.1研究组和对照组凝血指标的比较：研究组和对照组化疗前各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组化疗后PT、APTT、TT时间延长，FIB减少，与对照组比较差异有统计学意义P<0.05。见表1。

表1　研究组和对照组凝血指标化疗前后的比较

注：研究组VS对照组P<0.05

2.2研究组和对照组DVT发生率：化疗期间研究组发生DVT发生率与对照组比较，差异有统计学意义。见表2。

表2　研究组和对照组DVT发生率比较

2.3研究组和对照组直肠癌复发、转移发生率比较：随访3年，研究组复发与转移发生率与对照组比较，差异有统计学意义。见表3。

表3　研究组和对照组DVT发生率比较

2.4不良反应：毒副作用：阿魏酸钠应用安全，未见明显不良反应。

3讨论

血流淤滞、静脉血管壁损伤和血液高凝状态是静脉血栓形成的基本因素，直肠癌根治术后容易并发DVT，其诱发因素包括术前、术中、术后多方面，术前患者存在高脂血症、下肢静脉炎等是血栓形成的高危因素，而恶性肿瘤本身也具有促凝活性，直肠癌细胞在血液中可以分泌组织因子、促凝蛋白及因子V，手术过程刺激直肠癌细胞分泌并激活凝血系统。手术时间长、腹腔镜气腹、下肢截石位均会影响下肢静脉回流，成为下肢DVT的发生的潜在因素。在盆腔内操作刺激髂血管、清扫淋巴结时破坏回流血管也会导致下肢血液循环不通畅。如果术中输血也增加了血液粘稠度，如果腹腔镜手术则残留的气体吸收也形成了血栓的诱因。直肠癌根治术后应用止血药、卧床时间长、腹带加压、盆腔引流物压迫和刺激等，都是导致下肢DVT的诱因。根据动物实验研究数据[5]，恶性肿瘤总是激活凝血系统，扩散到血液中的肿瘤细胞，促发机体处于高凝状态，增加DVT发生率，并发肺栓塞。因此，机体处于高凝状态时，也是癌细胞容易扩散和转移的高危因素。通过对肿瘤细胞诱导血管生成的实验研究可以知道，肿瘤细胞在血液高凝状态下，更容易形成瘤细胞栓子，促发肿瘤细胞生长、浸润、转移。而肿瘤的快速生长也进一步促进了机体凝血机制的活跃，直肠癌患者接受手术治疗后，下肢DVT发生的几率远远高于非恶性肿瘤。虽然目前的手术技术已经大大进步了，而且腹腔镜根治也逐渐普及，但手术对盆腔组织的破坏，血管内皮受到刺激被伤害，这些因素均会诱发下肢DVT的形成。

阿魏酸钠是临床上广泛用于冠心病、脑血管病、脉管炎、白细胞和血小板减少症等疾病的治疗药物。该药药理作用十分广泛，已证明其具有拮抗内皮素、抗氧化和清除自由基、抑制血栓形成、抗血小板活性等作用。阿魏酸钠为非钛类内皮素受体拮抗剂，能有效缩小高胆固醇沉积形成的动脉粥样硬化斑块面积，减轻高脂血症对血管内皮的损伤。药理学研究提示，阿魏酸钠可降低血清甘油三脂水平，促进血管内皮细胞分泌NO，改变恶性肿瘤细胞因子的表达，从而起到松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集、抗凝血、改善血流变的作用，因而对直肠癌手术中或手术后血管平滑肌的松弛，抗血液循环内血小板的聚集，抑制高凝状态的发生都有明确的效果。通过阿魏酸钠对肿瘤坏死因子诱导人脐静脉内皮细胞NOS基因表达的影响的研究表明，阿魏酸钠具有抗氧化作用，增加NO分泌保护血管内皮细胞，抑制炎症反应，从而可以降低下肢DVT的发生。

阿魏酸钠在活血化瘀的同时，也能抑制肿瘤细胞的生长。实验观察阿魏酸钠注射液对人乳腺癌MCF-7细胞生长的抑制效果表明，阿魏酸钠注射液可抑制MCF-7细胞的增殖，抑制肿瘤新生血管的生成，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，阿魏酸钠抑制肿瘤血管VEGF(血管内皮生长因子)的表达，从而可提高化疗和放疗的效果，对改善肿瘤患者的生存质量有很大意义。阿魏酸钠对小鼠H22肝癌生长的抑制作用研究证实[10]，阿魏酸钠对血管内皮生长因子mRNA转录有抑制作用，可显著抑制小鼠H22肿瘤的生长及血管生成。中医用于抗肿瘤的阿魏酸钠又名灯盏花素，具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛、消积等，其活血化瘀作用不仅预防下肢DVT的发生，而且介导肿瘤细胞发生“自杀”式凋亡。

【参考文献】

[1]吴倩，陈宏林，徐旭娟.恶性肿瘤相关血栓形成风险评估的研究进展[J].中国全科医学，2012，15(10)：3445～3447.

[2]石建平，赵梦华，刘吉祥.癌症患者静脉血栓栓塞症的预防进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(9):1931～1932.

[3]Garg S, Serruys PW. Coronary StentsCurrent Status[J].Journal of the American College of Cardiology 2010;56: S1～S42.

[4]周俊翔，余文韬，徐珽，等.XELOX方案与FOLFOX方案治疗转移性结直肠癌的系统评价[J].中国药房，2012，23(14)：1295～1296.

[5]欧双余，叶作东.晚期恶性肿瘤患者凝血指标检测的临床意义[J].世界最新医学信息文摘，2015，15(39)：115～116.

[6]陈伟海，徐晓玉，胡益勇，等.阿魏酸钠对小鼠H22肝癌生长的抑制作用及其机制研究[J].北京中医药大学学报，2006，29(10)：690～692.

【基金项目】河北省科技厅2012科技计划支撑项目，(编号：10276183)

【通讯作者】赵海军

【文章编号】1006-6233(2016)06-0963-03

【文献标识码】A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.06.030