叶酸干预对2型糖尿病患者胰岛素抵抗及炎症水平的影响

黄惠梅　马静　熊永新

【摘要】 目的 探讨叶酸干预对2型糖尿病胰岛素抵抗及炎症水平的影响。方法 80例2型糖尿病患者， 随机分为干预组和对照组， 每组40例。干预组给予叶酸， 对照组为未给予叶酸。所有患者干预前采用24 h回顾法进行膳食调查， 并在干预前后各采集一次血， 检测指标包括空腹血糖（FBG）、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素含量、胰岛素抵抗指数、血浆叶酸、炎症因子[肿瘤坏死因子、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）]， 采用t检验和Pearson相关分析。结果 ①干预后， 干预组血清叶酸水平较干预前明显升高， 空腹血糖水平、胰岛素抵抗指数、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-10较干预前降低， IL-10/TNF-α比值升高（P<0.05）；干预后两组除空腹胰岛素（FIN）、IL-6外比较差异均有统计学意义（P<0.05）。②糖尿病患者血清叶酸浓度与FBG、HbA1c、FIN、胰岛素抵抗指数、TNF-α、IL-10呈负相关， 与IL-10/TNF-α呈正相关。结论 叶酸可以改善2型糖尿病患者炎症反应， 改善糖尿病患者胰岛素抵抗， 对预防或延缓糖尿病并发症的发生具有潜在的作用。

【关键词】 2型糖尿病；叶酸干预；胰岛素抵抗；炎症因子

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.17.107

近年来， 糖尿病成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的慢性疾病。根据《中国糖尿病防治指南》， >20岁成年人糖尿病患病率上升到9.7%[1]。2型糖尿病多发生于中老年人， 主要表现为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。研究发现， 炎症及炎症因子、氧化应激与2型糖尿病的发生发展有着不可忽视的联系， 炎症反应在糖尿病发病机制中的作用引起了人们的广泛关注[2]。叶酸具有明显的抗炎作用。目前对补充叶酸是否影响2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗及炎症水平鲜有报道。本研究筛选2型糖尿病患者进行人群干预研究， 探讨补充叶酸对2型糖尿病胰岛素抵抗及炎症水平的影响， 为叶酸用于治疗2型糖尿病提供研究证据。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 所有病例选自2013年6月～2014年10月在广州开发区医院确诊， 并纳入社区慢性病规范管理的80例2型糖尿病患者， 排除有严重心脑血管疾病、严重感染等全身疾病， 近期发生过糖尿病急慢性并发症。随机分为干预组和对照组， 各40例。

1. 2 研究方法 干预组补充叶酸1 mg/d， 连续补充3个月；对照组未给予叶酸。干预前对所有患者进行一般情况调查， 及采用24 h回顾法进行膳食营养调查， 调查连续进行3 d。所有患者干预前后各采集一次血液。检测指标：空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白、胰岛素含量， 并依据稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR=（FIN×FBG）/22.5。血浆叶酸和炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-10）检测采用双抗体夹心ELISA法。

1. 3 观察指标 比较两组干预前后的FBG、HbA1c、FIN、HOMA-IR、炎症因子TNF-α、IL-6、 IL-10及血清叶酸变化情况， 并对血清叶酸与血糖控制指标、炎症因子进行相关性分析。

1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；指标间相关性采用Pearson相关系数计算。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 干预前两组的FBG、HbA1c、FIN、稳态胰岛素评价指标（HOMA-IR）、炎症因子TNF-α、IL-6、 IL-10及血清叶酸的比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。干预后， 干预组患者血清叶酸较干预前明显升高， FBG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-10较干预前降低， IL-10/ TNF-α比值升高（P<0.05）；而FIN、IL-6干预后指标水平虽有所降低， 但差异无统计学意义（P>0.05）；干预后两组除FIN、IL-6外比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 经Pearson相关分析， 糖尿病患者血清叶酸浓度与FBG、HbA1c、FIN、HOMA-IR、TNF-α、IL-10呈负相关， 与IL-10/TNF-α呈正相关， 与IL-6无相关性（P>0.05）。见表2。

3 讨论

2型糖尿病是由胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗引起的代谢紊乱， 可出现多种急、慢性并发症， 致残、致死率高。研究认为长期血糖控制不良等损伤因子， 引起的氧化应激， 促进机体免疫功能紊乱和炎症水平增高， 造成内皮细胞损伤， 增加促炎因子的释放， 导致糖尿病患者胰岛素敏感性降低以及血管病变、神经病变等发生[3]。

TNF-α是重要的促炎因子。研究发现， TNF-α尤其是脂肪源性TNF-α与胰岛素抵抗关系密切。TNF-α可引起内皮功能紊乱， 参与糖尿病血管病变；糖尿病患者血清中TNF-α浓度和生物活性显著高于正常人；TNF-α的表达水平与慢性肾疾病风险率呈正相关， 提示TNF-α可作为预测糖尿病病情变化的指标[4]。TNF-a是目前发现与胰岛素抵抗关系最为密切的炎症因子。IL-10是体内重要的抗炎性细胞因子。研究认为， 抗炎因子IL-10与促炎因子TNF-α的比值能更准确的反映机体的炎症状态。

近年来发现在急慢性炎症中[5]， 机体TNF-α等促炎因子分泌增加， 刺激IL-6分泌增加， 而IL-6能诱导信号转导抑制因子的大量表达从而抑制胰岛素受体和受体的酪氨酸磷酸化， 促使炎症因子血清淀粉样蛋白A分泌增加， 使胰岛素刺激的葡萄糖转运能力显著下降， 进而诱导肝脏和机体局部产生胰岛素抵抗；IL-6还与其他因子共同作用于胰岛β细胞， 加速糖尿病的发展。

叶酸具有明显的抗炎作用[6]。补充叶酸可以改善糖尿病患者胰岛素抵抗， 提高胰岛素受体的敏感性， 抑制肠道黏膜吸收葡萄糖， 降低外周血糖浓度[7]。本研究显示， 干预组2型糖尿病患者服用叶酸3个月后血清叶酸浓度明显增高， 而炎症因子TNF-α、IL-10与HOMA-IR较干预前降低， IL-10/ TNF-α比值升高；糖尿病患者血清叶酸浓度与FBG、HbA1c、FIN、胰岛素抵抗指数、TNF-α、IL-10呈负相关关系， 与IL-10/TNF-α呈正相关关系， 进一步证实了叶酸具有抗炎作用， 能降低2型糖尿病患者机体炎症水平， 并减低胰岛素抵抗。而干预前后IL-6水平、空腹胰岛素三个指标虽有所降低， 但差异无统计学意义（P>0.05）， 推测可能本研究叶酸干预剂量较低， 时间较短， 未对IL-6、FIN产生影响。

综上所述， 叶酸可以改善2型糖尿病患者炎症反应， 改善患者胰岛素抵抗， 对预防或延缓糖尿病并发症的发生具有潜在的作用。但叶酸通过哪个机制对糖尿病患者炎症及胰岛素抵抗作用未做研究， 有待大样本研究探讨叶酸对炎症因子作用的信号传导机制， 为叶酸进一步在临床使用提供证据。

参考文献

[1] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med， 2010， 362（12）：1090-1101.

[2] Tuttle KR. Metabolism and immunology：diabetic nephropathy is an inflammatory disease. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（6）：1537-1538.

[3] Dandona P， Aljada A， Bandyopadhyay A. Inflammation： the link between insulin resistance， obedity and diabete. Trends in Immunology， 2004， 25（1）：4-7.

[4] Yeo ES， Hwang JY， Park JE， et al. Tumor necrosis factor （TNF-alpha） and C-reactive protein （CRP） are positively associated with the risk of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. Yonsei Med J， 2010， 51（4）：519-525.

[5] Waehre T， Halvorsen B， Damas JK， et al. Inflammatory inbalance between IL-10 and TNF alpha in unstable angina potential plaque stabilizing effects of IL-10. Eur J Clin Invest， 2002， 32（11）：803-810.

[6] 周岩， 马静.叶酸抗炎作用研究进展.国外医学：卫生学分册， 2009（3）：158-161.

[7] 江峰， 吴鸿跃.补充叶酸对2型糖尿病患者的血糖控制和胰岛素抵抗的影响.中国医学创新， 2012， 13（9）：35-36.

[收稿日期：2016-03-21]