5-FU与洛铂对原发性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影响

卜阳，于松宁

(宁夏医科大学总医院 肝胆外科，宁夏 银川 750004)

5-FU与洛铂对原发性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影响

卜阳，于松宁Δ

(宁夏医科大学总医院 肝胆外科，宁夏 银川 750004)

目的 探讨5-氟尿嘧啶(5-FU)与洛铂(LBP)治疗原发性肝癌晚期患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein 30)水平的影响及意义。方法 选取2014年6月～2016年6月于宁夏医科大学总医院以原发性肝癌晚期为诊断入院的患者86例，随机分为2组，对照组43例，予微导管缓慢序贯灌注5-FU治疗；实验组43例，在对照组相同的常规治疗基础上，予微导管缓慢序贯灌注洛铂治疗。观察2组患者治疗前后血清AFP、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、铁蛋白(Fer)、恶性肿瘤特异生长因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)、TIP30水平、临床疗效和不良反应。结果 与治疗前比较，2组患者治疗后的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均降低，TIP30水平均升高(P<0.05)；治疗后2组同期比较，实验组的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均低于对照组，TIP30水平均升高(P<0.05)；实验组总有效率高于对照组，实验组不良反应发生率低于对照组，以上结果差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 洛铂能有效降低原发性肝癌晚期患者血清AFP、 AFP-L3、Fer、TSGF水平，提高TIP30水平。

5-FU；洛铂；原发性肝癌；AFP；TIP30

原发性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)指由于肝细胞或肝内胆管细胞发生癌变，是较为常见恶性肿瘤之一[1-2]。在我国原发性肝癌的发病率居肝脏恶性肿瘤之首，占全球发病率的40%左右，其死亡率仅次于胃癌和食管癌，位于消化系统恶性肿瘤第三位[3]。流行病学数据指出，原发性肝癌发病主要与乙型肝炎感染有关，与丙肝病毒感染、黄曲霉素、大量饮酒、肝硬化等也有较大关系[4-5]，40～50岁的中年男性为原发性肝癌的好发人群，且近年来其发病率呈逐年上升趋势。随着现代医学技术的发展，常规体检的普及，原发性肝癌的早期发现率已逐年提高，早期肝癌通过外科手术切除治疗，其死亡率已得到减低[6]。然而，晚期原发性肝癌患者由于肝癌转移、肿瘤体积、数目等原因，患者已不适合或不能耐受手术，只能以放化疗作为主要治疗方案，以达到延长生存时间的目的。文献报道，5-氟尿嘧啶(5-FU)和洛铂(LBP)都是目前临床晚期原发性肝癌的常用治疗药物[7]，但两者对患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein30)水平的影响报道却较为少见。因此，本研究通过对5-FU和洛铂分别对原发性肝癌晚期患者血清AFP、TIP30的影响进行研究，以探讨5-FU和洛铂分别对晚期原发性肝癌患者血清AFP 和TIP30的影响，为原发性肝癌晚期患者的治疗提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2014年6月～2016年6月于宁夏医科大学总医院肝胆外科、消化科、肿瘤内科以原发性肝癌晚期为诊断收入院的患者86例，男性46例，女性40例，年龄42～68岁，平均(58.22±8.63)岁。将所有患者随机分为实验组和对照组。其中实验组43例，男性23例，女性20例，年龄44～68岁，平均(57.26±7.47)岁，体质量52.26～78.89 kg，平均(67.89±9.85)kg。对照组43例，男性23例，女性20例，年龄42～67岁，平均(58.69±8.85)岁，体质量53.10～79.22 kg，平均(68.18±10.12)kg。2组患者一般资料无统计学差异。本研究已经伦理委员会批准，且全部患者均签署知情同意书。

肝癌诊断标准：参照2015年颁布的《原发性肝癌规范化病理诊断指南》[8]中关于晚期原发性肝癌的诊断标准：①肝区疼痛，或可见右上腹痛；②长期食欲减退、饭后上腹饱胀、恶心、呕吐和腹泻等消化系统症状；③严重消瘦，甚至出现恶病质状态；④可出现黄疸、牙龈出血、上消化道出血或严重腹水等肝癌晚期症状；⑤病理活检提示原发性肝癌，且TNM分期符合晚期肝癌变化。纳入标准：①符合西医诊断标准；②患者年龄范围为20～75岁；③患者近2w内未使用与本研究有干扰性药物；④患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：①不符合诊断标准和纳入标准者；②患者已有严重心、肾系统功能不全；③对本研究所用药剂过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：严格参照2011年中华人民共和国卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》[9]中关于原发性肝癌晚期的治疗原则进行治疗：患者入院后尽快完善相关理化检查，予以内科Ⅱ级护理，低盐优质蛋白饮食。对照组：予应用Seldinger技术行右侧股动脉穿刺术，采用5F导管先后行腹腔干、肠系膜上动脉造影，以明确肿瘤分布及血供，置入微导管并通过微导管缓慢序贯灌注注射性氟脲苷(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20013179)1.0 g，若造影中出现动静脉瘘则加用适量聚乙烯醇颗粒进行栓塞治疗。实验组：在与对照组相同介入穿刺基础上，通过微导管缓慢序贯灌注注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359)50 mg，若造影中出现动静脉瘘则加用适量聚乙烯醇颗粒进行栓塞治疗。2组均经治疗2 w后复查相关指标。

1.2.2 观察指标及检测方法：所有患者在治疗前后均抽取空腹肘静脉血5 mL于采血管中，2 500 r/min度离心20 min后，抽取上层血清，装入标记好的EP管中，放于-80 ℃冰箱中保存备用。

1.2.3 血清Fer、TSGF水平：采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测恶性肿瘤特异生长因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)水平，采用微粒子酶促化学发光法检测铁蛋白( Fer) 浓度水平。其操作均严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.4 血清AFP、AFP-L3与TIP30水平：应用Roche电化学发光法测定血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)浓度水平。采用ELISA法检测血清甲胎蛋白异质体( AFP-L3) 和TIP30浓度水平。

1.2.5 临床疗效：参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[10]进行疗效评价。完全缓解(CR)：增强CT提示患者所有目标病灶均消失；部分缓解(PR)：增强CT提示患者所有目标病灶直径总和缩小≥30%；病情稳定(SD)：增强CT提示患者所有目标病灶直径总和缩小≤30%，或直径总和增加≤20%；病情加重(PD)：增强CT提示患者所有目标病灶直径总和增加≥20%，或出现新病灶。总有效率(ORR)=CR+PR。

1.2.6 不良反应：治疗中严格记录所有患者发生的不良反应情况。主要的不良反应有恶心、呕吐、腹胀、肝功异常、血小板减少等，并及时给予相应的对症治疗。

2 结果

2.1 2组患者血清Fer、TSGF水平比较 通过2 w治疗后，2组患者的血清Fer、TSGF水平均较治疗前降低(P<0.05)，且实验组患者的血清Fer、TSGF水平均低于对照组(P<0.05)。见表 1。

表1 2组患者血清Fer、TSGF水平比较Tab.1 Comparison of serum Fer and TSGF levelsbetween two ±s)

*P<0.05，同组治疗前后比较，compared with the same group pre-and post-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with the control group

2.2 2组患者血清AFP、AFP-L3与TIP30水平比较 通过2 w治疗后，2组患者的血清AFP、AFP-L3与TIP30水平均较治疗前升高(P<0.05)，且实验组的血清AFP、AFP-L3与TIP30水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清AFP、AFP-L3与TIP30水平比较Tab.2 Comparison of the levels of serum AFP, AFP-L3 and TIP30 between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with the control group

2.3 2组患者临床疗效比较 经2 w治疗后，实验组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较情况[n(%)]Tab.3 Comparison of clinicalefficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with the control group

2.4 2组患者不良反应比较 经2 w治疗后，实验组患者呕吐发生率低于对照组，有统计学差异(P<0.05)，其他恶心、腹胀、血小板减少2组之间无统计学差异。见表4。

表4 2组患者不良反应比较情况[n(%)]Tab.4 Comparison of the adverse reactions[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with the control group

3 讨论

肝脏是人体最重要的器官之一，对维持人体内环境和营养状态具有重要意义。然而，随着现代居民生活习惯和饮食结构的变化，好食肥甘厚味，导致脂肪肝的发病率逐年升高[11]，加之乙型肝炎病毒感染，所导致的原发性肝癌的发病率亦呈逐年升高趋势。流行病学调查指出，原发性肝癌在全球范围内占癌性肿瘤致死率中第五位，尤其在非洲一些发展中国家，因对乙肝等传染性疾病控制欠佳，原发性肝癌的发病率和致死率已位居全国癌性死亡的首位[12]。原发性肝癌根据其病理分型不同，可以分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同类型。原发性肝癌以肝区疼痛以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状为主[13]，晚期亦可见腹水、皮下出血及恶病质等，但原发性肝癌早期患者临床症状和体征多不典型，普遍难以发现。在病情至10个月左右时，患者才会用上述症状和体征，但此时已多为肝癌中、晚期，已错过最佳手术治疗时机[14]。在本研究中，我们采用了2种临床常用于治疗原发性肝癌晚期患者的化疗方法，分别为5-FU和洛铂，通过分别观察两者对原发性肝癌晚期患者血清AFP和TIP30水平的影响，探讨两者临床疗效孰优孰劣，并进一步验证AFP和TIP30检测对原发性肝癌患者病情发展和转归的临床意义。

AFP-L3是近年来新发现的肝癌肿瘤标志物，是肝癌细胞的特异甲胎蛋白，相比较于传统的AFP而言，对原发性肝癌具有更高的诊断意义[15]。已有学者研究表明，原发性肝癌患者血清Fer水平高于健康人群，且Fer与AFP的水平变化具有密切联系[16]，虽然变化机制并不明确，但近年来已被称为原发性肝癌的第二肿瘤标志物，其临床意义值得更深一步研究。TSGF是临床常用的原发性肝癌的灵敏检测指标[17]。我们的研究结果显示，经治疗后，2组患者血清AFP-L3、Fer、TSGF水平均较治疗前降低，但实验组更低于对照组(P<0.05)。出现以上结果的原因可能与实验组应用洛铂治疗有关。洛铂为第三代铂类抗肿瘤药物，主要通过抑制肿瘤细胞DNA转录和复制达到抗肿瘤的作用，且洛铂具有比顺铂等同类药物稳定性更高、抗癌作用更强的优点。而本研究中实验组患者血清AFP-L3、Fer、TSGF的降低则间接证明了洛铂较5-FU具有更好的抗癌作用。我们的研究结果显示，实验组患者经治疗后血清AFP更低于对照组，AFP是目前临床最常用的原发性肝癌检测指标，在肝癌的早期诊断和鉴别诊断中具有重要意义，其变化虽没有AFP-L3灵敏，但两者的发展趋势相同。我们的研究结果中实验组血清AFP 和AFP-L3水平均为下降趋势，与以上观点保持了一致性。

TIP30是由TIP30基因转录表达的一种蛋白，具有抑制肿瘤转移、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成的作用[18]，并通过以上作用达到抗癌的作用。我们的研究结果中实验组血清TIP30水平高于对照组，说明洛铂具有调高原发性肝癌患者TIP30基因表达而达到抗癌的药理作用，但其作用机制仍未见报道，尚需更进一步研究。表3显示，2组患者分别经洛铂和5-FU治疗后，实验组临床疗效更优于对照组(P<0.05)，这一结果正是本研究中AFP-L3、Fer、TSGF和AFP的降低，以及TIP30水平的升高的最终结果，也直接说明了洛铂较5-FU对原发性肝癌晚期患者具有更好的临床疗效。有研究结果显示洛铂对癌症患者骨髓抑制作用低于5-FU，但本研究结果显示，2种治疗方法对患者造成的血小板减少无统计学差异，出现此现象的原因可能与本研究样本量较少有关，2组之间的差异未能有效显现。但从治疗后实验组患者呕吐发生率低于对照组可见，洛铂对患者胃肠道带来的不良反应要低于5-FU，降低了患者用药后的痛苦。

本研究通过对86例原发性肝癌晚期患者血清AFP-L3、Fer、TSGF、AFP、TIP30水平及临床疗效进行对比分析，证实了洛铂能够有效降低原发性肝癌晚期患者血清AFP水平，升高TIP30水平，更具有较好的临床疗效，且安全性较高。在下一步研究中，我们将对洛铂调节AFP和TIP30水平的确切机理进行基因分子水平的研究，以期为本实验呈现的结果提供理论支持。

[1] 郑新杰，冯莉，李慧,等.父子同患原发性肝癌2例[J].实用肝脏病杂志，2010，13(1)：64-65.

[2] Su TH,Hu TH,Chen CY,et al.Four-Year Entecavir Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma,Cirrhotic Events,and Mortality in Chronic Hepatitis B Patients[J].Liver Int.2016,16(23):78-79 .

[3] 董良仓.原发性肝癌的分子诊断[J].检验医学与临床, 2012, 9(1):60-62.

[4] 鲁笑欣，张春燕，黄天壬，等.2004～2013年广西6201例原发性肝癌患者乙肝和丙肝病毒感染情况分析[J].山东医药，2015，55(14)：35-37.

[5] Morimoto M,Kobayashi S,Moriya S,et al.Short-term efficacy of transarterial chemoembolization with epirubicin-loaded superabsorbent polymer microspheres for hepatocellular carcinoma: comparison with conventional transarterial chemoembolization[J].Abdom Radiol (NY).2016,13(55):1101-1105.

[6] 陆华勇.原发性肝癌的治疗现状、反思及其前景展望[J].临床放射学杂志，2003，22(S1)：88-89.

[7] 郭雯莹，薛挥，隋东虎，等.洛铂联合碘化油栓塞治疗原发性肝癌的临床研究[J].陕西医学杂志，2015(2)：230-232.

[8] 吴孟超，汤钊猷，刘彤华，等.原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015 年版)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(6)：833-839.

[9] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肝胆病杂志，2011，20(11)：929-946.

[10] 刘秋华，林榕波.实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版[C].全国临床肿瘤大会暨2009年csco学术年会， 2009.

[11] 岑晓江，贺胜英，赵云丽.脂肪肝的临床研究进展[J].现代预防医学，2011，38(13)：2686-2688.

[12] Atta MM,Atta HM,Gad MA,et al.Clinical significance of vascular endothelial growth factor in hepatitis C related hepatocellular carcinoma in Egyptian patients[J].J Hepatocell Carcinoma.2016,33(16):19-24.

[13] 桑力轩，姜敏.以顽固性腹泻、低钾为首发症状的原发性肝癌一例[J].中华消化杂志，2007，27(4)：224.

[14] 石晓晨.中医药治疗肝癌疼痛研究进展[J].河南中医，2014，34(11)：2130-2134.

[15] 赵洪焕，黄彩云，韩素桂，等. AFP-L3浓度与AFP-L3百分含量诊断原发性肝癌的对比研究[J].中国美容医学杂志，2012，21(18)：152.

[16] 盛燕军.原发性肝癌患者血清AFP、CEA、CA199水平变化的特异度、敏感度分析[J].浙江中医药大学学报，2014，38(6)：746-748.

[17] 陈坚强.原发性肝癌中AFP、TSGF和CEA检测的临床意义[J].中国现代医生，2012，50(8)：63-64.

[18] 程冲，王西京. TIP30/CC3基因和肿瘤[J].国际外科学杂志，2006，33(5)：372-375.

(编校：薛雪)

The effect of 5-FU and lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30

BU Yang, YU Song-ningΔ

(Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the effect of 5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30.Methods86 cases of advanced hepatocellular carcinoma in our hospital form June 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups,43 cases in the control group were treated with micro catheter perfusion 5-FU sequential therapy,43 cases in the experimental group were treated more with Lobaplatin sequential therapy.The serum levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,TIP30,clinical efficacy and adverse reactions were compared before and after treatment in the two groups.ResultsCompared with before treatment, levels of AFP-L3,Fer,TSGF and AFP decreased in two groups, levels of TIP30 increased (P<0.05);compared with the control group,levels of AFP-L3,Fer,TSGFand AFP in the experimental group were lower(P<0.05),and levels of TIP30 were higher(P<0.05),and the total efficiency of the experimental group was higher than the control group(P<0.05),and the incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than the control group(P<0.05).Conclusion5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoman can effective reduce the levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,and increased the levels of TIP30.

5-FU; lobaplatin; advanced hepatocellular carcinoma; AFP; TIP30

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.019

卜阳，男，博士，副主任医师，研究方向：肝胆外科，E-mail：boyang1976@163.com；于松宁，通信作者，男，本科，主任医师，研究方向：肝胆外科，E-mail：YSN_NXYC@163.com。

R735.7

A