来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎的临床疗效和安全性

余娴娴，朱小春，虞旭光 ，陈志斌，陈槐槐

(1.温州医科大学附属乐清医院 肾内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 风湿免疫科，浙江 温州 325000)

来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎的临床疗效和安全性

余娴娴1，朱小春2Δ，虞旭光1，陈志斌1，陈槐槐1

(1.温州医科大学附属乐清医院 肾内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 风湿免疫科，浙江 温州 325000)

目的 研究来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎的临床疗效和安全性。方法 选取温州医科大学附属乐清医院肾内科2014年5月～2016年5月收治的狼疮性肾炎患者80例，随机分为来氟米特组(来氟米特联合厄贝沙坦组)和环磷酰胺组(环磷酰胺联合厄贝沙坦组)，每组各40例。对2组患者的尿液指标及血液指标水平、临床疗效、不良反应发生情况进行统计分析。结果 来氟米特组患者的24 h尿蛋白、尿β2-微球蛋白(尿β2-MG)、尿红细胞计数、血清β2微球蛋白(血β2-MG)、血沉、肌酐(Cr)水平均显著低于环磷酰胺组(P<0.05)；来氟米特组患者的血白蛋白、补体C3水平均显著高于环磷酰胺组(P<0.05)；来氟米特组患者治疗的总有效率97.5%显著高于环磷酰胺组82.5%(P<0.05)；来氟米特组患者的不良反应发生率5.0%显著低于环磷酰胺组22.5%(P<0.05)。结论 来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎安全有效。

来氟米特；联合；厄贝沙坦；狼疮性肾炎；临床疗效；安全性

狼疮性肾炎属于系统性红斑狼疮的一个极为重要的临床表现，最常累及肾脏器官，如果临床没有有效治疗狼疮性肾炎，那么就极易导致慢性肾衰竭[1]。在狼疮性肾炎的临床治疗中，激素治疗辅以肾保护药物等是临床通常采用的方法。现阶段，环磷酰胺虽然在临床得到了广泛应用，但是其不良反应较为严重[2]。相关医学研究表明[3]，在狼疮性肾炎的治疗中，用酶酚酸酯替代环磷酰胺能够收到令人满意的临床疗效，但是其具有高昂的价格，因此在临床的应用受到了极大程度的限制。来氟米特属于一种新型免疫抑制剂，具有较低的价格、较好的临床疗效[4]。温州医科大学附属乐清医院肾内科自2014年5月～2016年5月收治狼疮性肾炎患者80例，比较了环磷酰胺联合厄贝沙坦与来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎的效果，发现后者具有较高的临床疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有患者均符合狼疮性肾炎的诊断标准(美国风湿病协会1997年修订)[5]，即有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：① 尿蛋白定量>0.15 g/24 h或>4 mg/(kg·h)。②尿RBC>5个/HPF(离心尿)。③ 肾功能异常：包括肾小球和(或)肾小管功能。④肾活检异常。纳入及排除标准：患者均具有清晰的意识；将有严重心肝肾等重要脏器损害、严重感染、有心理障碍、精神疾患、无法对研究进行积极配合等患者及妊娠、哺乳期妇女排除在外。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。随机将这些患者分为来氟米特组(来氟米特联合厄贝沙坦组)和环磷酰胺组(环磷酰胺联合厄贝沙坦组)。来氟米特组患者中男性19例，女性21例，年龄15～65岁，平均(35.6±2.3)岁；病程3个月～3年，平均(1.4±0.3)年。在临床分型方面，5例患者为Ⅱ型，10例患者为Ⅲ型，10例患者为Ⅳ型，10例患者为Ⅴ型，3例患者为Ⅲ+Ⅴ型，2例患者为Ⅳ型+Ⅴ型。环磷酰胺组患者中男性20例，女性20例，年龄16～65岁，平均(36.3±2.1)岁；病程4个月～3年，平均(1.8±0.5)年。在临床分型方面，3例患者为Ⅱ型，11例患者为Ⅲ型，11例患者为Ⅳ型，11例患者为Ⅴ型，2例患者为Ⅲ+Ⅴ型，2例患者为Ⅳ型+Ⅴ型。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：首先给予2组患者标准激素治疗，对患者应用10 mg/(kg·d)醋酸泼尼松片(成都制药一厂，生产批号：20110520)，2个月后将剂量逐渐减到10 mg/d，同时让患者口服2片厄贝沙坦片(深圳海滨制药有限公司，生产批号：20110216)，1次/天。然后让来氟米特组患者口服50 mg/d来氟米特片(苏州长征欣凯制药有限公司，生产批号：20110216)，3 d后将剂量逐渐减少到20 mg/d并对其进行有效维持，6个月为1个疗程，总共治疗1个疗程；让环磷酰胺组患者口服3 mg/(kg·d)环磷酰胺片(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：06012321)，连续服用10～14 d后进行1～2 w的休息，然后继续服用，6个月为1个疗程，总共治疗1个疗程。

1.2.2 观察指标：治疗前后分别采用全自动生化分析仪(迈瑞公司)及免疫化学比浊检测试剂盒(上海生工公司)对2组患者的24 h尿蛋白定量、β2尿微球蛋白(尿β2-MG)、尿红细胞计数等尿液指标及血白蛋白、血清β2微球蛋白(血β2-MG)、血沉、血肌酐(Cr)及补体C3及等血液指标进行测定，测定过程中严格依据说明书进行。同时，观察并记录2组患者的皮疹、月经紊乱、白细胞降低、肝脏损伤等不良反应发生情况。

1.2.3 疗效评定标准[6]：如果治疗后患者的临床症状完全消失，尿蛋白检测阴性至少3次，24 h尿蛋白定量在0.2 g以下，

具有正常的血白蛋白水平，则评定为完全缓解；如果治疗后患者的临床症状尖锐，具有正常或基本正常的血清指标，24 h尿蛋白定量在1 g以下至少3次，血白蛋白在极大程度上降低，则评定为显著缓解；如果治疗后患者的临床症状在一定程度上改善，24 h尿蛋白定量在3.5 g以下至少3次，血白蛋白没有得到改善，则评定为部分缓解；如果治疗后患者的各项指标均没有好转甚至加重，则评定为无效。治疗的总有效率为完全缓解、显著缓解、部分缓解例数之和与总例数的百分率[7]。

2 结果

2.1 2组患者的一般资料比较 2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 2组患者治疗前后的尿液指标及血液指标水平变化情况比较 2组患者治疗后的24 h尿蛋白、尿β2-MG、尿红细胞计数、血β2-MG、血沉、Cr水平均显著低于治疗前(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均显著高于治疗前(P<0.05)；治疗前2组患者的24h尿蛋白、尿β2-MG、尿红细胞计数、血白蛋白、血β2-MG、血沉、Cr、C3水平之间的差异均不显著，治疗后来氟米特组患者的24 h尿蛋白、尿β2-MG、尿红细胞计数、血β2-MG、血沉、Cr水平均显著低于环磷酰胺组(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均显著高于环磷酰胺组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后的尿液指标及血液指标水平变化情况比较±s)Tab.2 Comparison of changes of urine indexes and blood indexes pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与环磷酰胺组比较，compared with the cyclophosphamide group

2.3 2组患者的临床疗效比较 来氟米特组患者治疗的总有效率97.5%显著高于环磷酰胺组82.5%(χ2=5.00，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者的临床疗效比较[n(%)]Tab.3 Comparison of the clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组患者的不良反应发生情况比较 环磷酰胺组患者出现1例皮疹，2例月经紊乱，2例白细胞降低，4例肝脏损伤。来氟米特组患者出现1例皮疹，1例月经紊乱。来氟米特组患者的不良反应发生率5.0%(2/40)显著低于环磷酰胺组22.5%(9/40)(χ2=5.17，P<0.05)。

3 讨论

狼疮性肾炎属于系统性红斑狼疮的一个极为重要的临床表现，最常累及肾脏器官，如果临床没有有效治疗狼疮性肾炎，那么就极易导致慢性肾衰竭。现阶段，临床上还没有完全弄清楚系统性红斑狼疮的发病机制，但是普遍认为，环境因素、免疫异常等对其发病造成了直接而深刻的影响。患者的免疫反应会在系统性红斑狼疮的作用下发生异常，高度活化B淋巴细胞并使其增殖，促进针对自身的免疫抗体及复合物产生，进而引发狼疮性肾炎[8]。现阶段，激素治疗辅以免疫抑制剂等是临床治疗狼疮性肾炎过程中通常采用的方法。虽然强的松等激素类药物极易引发各种不良反应，如消化道出血、股骨头坏死等，但由于其疗效确切，因此现阶段临床在治疗系统性红斑狼疮的过程中仍然将其作为主要方案[9]。环磷酰胺属于一种免疫抑制剂，在临床极为常用，能够对特异性抗体的产生进行有针对性的抑制，对非特异性炎症进行有效缓解，但是其不良反应较多，这就将较多的痛苦带给了患者，促进了患者治疗依从性的降低，造成患者具有较高的复发率[10]。来氟米特属于一种新型免疫抑制剂，在系统性红斑狼疮及器官移植的治疗中已经得到了广泛应用[11]。相关医学研究表明[12-14]，在维持治疗狼疮性肾炎的过程中，来氟米特的疗效显著。厄贝沙坦通过将血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断，对AngⅡ引发的肾损伤进行预防和修复，同时为肾脏细胞增殖及组织修复提供良好的前提条件，在肾脏的保护及修复中得到了较为广泛的应用[15-16]。本研究结果表明，来氟米特组患者的24h尿蛋白、尿β2-MG、尿红细胞计数、血β2-MG、血沉、Cr水平均显著低于环磷酰胺组(P<0.05)，血白蛋白、C3水平均显著高于环磷酰胺组(P<0.05)，治疗的总有效率显著高于环磷酰胺组(P<0.05)，不良反应发生率显著低于环磷酰胺组(P<0.05)，和上述相关医学研究结果一致。

[1] 任琪，曾华松.来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的Meta分析[J].中国循证儿科杂志，2011，6(2)：101-109.

[2] 董吉，杨帆，杨晓峰，等.治疗弥漫增殖性狼疮肾炎的临床对照研究[J].中国实用医刊，2011，38(15)：28-30.

[3] 曹进能.来氟米特片联合肾易通颗粒治疗系膜增生性肾小球肾炎临床疗效分析[J].现代药物与临床，2012，27(2)：123-125.

[4] 刘雪梅，肖敬华，王延萍，等.复方肾炎片治疗慢性肾脏病蛋白尿疗效分析[J].中国误诊学杂志，2011，11(6)：1351.

[5] 何庆南.狼疮性肾炎的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志，2011，26(9)：640-642.

[6] 蒋军广.实用临床内科诊断治疗学[M].北京：中国医药科技出版社，2000.

[7] 郭玉芹，赵卫红.来氟米特联合厄贝沙坦治疗狼疮性肾炎的疗效观察[J].现代药物与临床，2014，29(11)：1266-1269.

[8] 钟瑞琼，冯庆艺，罗伟燕.来氟米特联合糖皮质激素治疗增殖型狼疮性肾炎的临床研究[J].中外医疗，2012，31(18)：96.

[9] 叶彬娴，倪兆慧.狼疮性肾炎的治疗现状及进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，13(2)：167-169.

[10] 郑柳燕，姚月成，骆九源，等.系统性红斑狼疮首发症状的临床分析[J].华夏医学，2014，27(3)：33-35.

[11] 王淑芹.环磷酰胺联合激素治疗狼疮性肾炎的临床研究[J].中国实用医药，2010，5(30)：34-35.

[12] 罗静，郭珲，王彩虹，等.抗C1q 抗体与系统性红斑狼疮疾病活动及狼疮肾炎的关系[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2011，5(2)：102-108.

[13] 李素蘋，金珍木，项光博，等系统性红斑狼疮患者血脂谱、超敏C反应蛋白水平分析[J].现代实用医学，2013，25(4)：421-422.

[14] 何援军，金劼，叶铭芬，等.系统性红斑狼疮伴急性肾损伤预后不良因素分析[J].现代实用医学，2015，27(1)：44-46.

[15] Rovin BH,Furie R,Latinis K,et al.Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis:the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study[J].Arthritis Rheum,2012,64(4):1215-1226.

[16] Kalloo S,Aggarwal N,Mohan P,et al.Lupus Nephritis:Treatment of Resistant Disease[J].Clin Jl Am Soc Nephro,2013,8(1):154-161.

(编校：薛雪)

Clinical efficacy and safety of leflunomide combined with irbesartan in lupus nephritis

YU Xian-xian1, ZHU Xiao-chun2Δ, YU Xu-guang1, CHEN Zhi-bin1, CHEN Huai-huai1

(1.Department of Nephrology, Yueqing Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China; 2.Department of Rheumatology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of leflunomide combined with irbesartan in the treatment of lupus nephritis.Methods80 cases of patients with lupus nephritis in Yueqing Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from May 2014 to May 2016 were selected and randomly divided into leflunomide group(leflunomide combined with irbesartan group) and cyclophosphamide group(cyclophosphamide combined with irbesartan group),40 cases in each group.The urine indexes and blood indexes levels,clinical curative effect,adverse reaction of the two groups were statistically analyzed.ResultsThe 24h urine protein,urine beta 2-MG,urine red blood cell count,blood beta beta2-MG,ESR,Cr levels of the leflunomide group were significantly lower (P<0.05),the serum albumin,C3 levels were significantly higher (P<0.05),the total treatment efficiency 97.5%was significantly higher than the cyclophosphamide group 82.5%(P<0.05),the incidence of adverse reactions 5.0%was significantly lower than the cyclophosphamide group 22.5%(P<0.05).ConclusionLeflunomide combined with irbesartan is safe and effective in the treatment of lupus nephritis.

leflunomide; combination; irbesartan; lupus nephritis; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.017

余娴娴，女，本科，主治医师，研究方向：风湿免疫，E-mail：772392618@qq.com；朱小春，通信作者，男，本科，主任医师，研究方向：风湿免疫，E-mail：zhuxiaochunwz@163.com。

R593.24+2

A