含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核患者的临床疗效和安全性

张建武，王芳，王燕波，昝燕燕，贾守杰

(大同市第四人民医院 结核科，山西 大同 037000)

含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核患者的临床疗效和安全性

张建武Δ，王芳，王燕波，昝燕燕，贾守杰

(大同市第四人民医院 结核科，山西 大同 037000)

目的 探讨含氯法齐明(Clofazimine，Cfz)联合方案治疗耐多药肺结核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的临床疗效和安全性。方法 选取2011年10月～2016年9月大同市第四人民医院收治的采用含氯法齐明联合方案治疗MDR-TB患者32例，根据患者用药史及药敏试验结果采用个体化化疗方案，氯法齐明治疗开始剂量0.1 g/天，口服，部分患者因不良反应及耐受性情况调整为0.05 g/天。在最后12个月连续3次痰结核杆菌培养且痰涂片抗酸杆菌阴性为治愈，观察其临床疗效和安全性。结果 经联合方案治疗后，56.2%(18/32)患者治愈，43.8%(14/32)患者治疗失败；失败患者服用CFZ前耐药种数与治愈患者比较，差异无统计学意义；失败患者服用CFZ前治疗时间与治愈患者比较，差异无统计学意义；服用含CFZ联合方案抗痨后，治愈患者用药种数与失败患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)。痰培养阴转时间平均数16 w。90.6%(29/32)患者出现不良反应，主要包括皮肤颜色改变，鱼鳞病及胃肠道等不良反应，通过剂量调整及对症治疗继续治疗。氯法齐明使用疗程平均约13个月。结论 氯法齐明耐受性良好，含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核有较好疗效。

耐多药结核；氯法齐明；联合方案治疗

近年来，耐多药结核病(MDR-TB)的流行与传播引起全球各国学者的极大关注，然而，由于二线药物疗效较差、不良反应较大、疗程长、患者依从性较差及费用较高等原因，MDR-TB的治疗问题仍困扰着广大结核病防治工作者[1-3]。氯法齐明最早用于治疗麻风病，近几年有报道其治疗耐多药(MDR-TB)、广泛耐药(XDR-TB)结核病有一定疗效[4-7]，为探讨含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核患者的临床疗效和安全性，选取本院收治的32例MDR-TB患者进行研究，观察其临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年10月～2016年9月大同市第四人民医院接受治疗的MDR-TB患者32例，其中男性24例，女性8例；年龄28～63岁，平均(43.8±10.2)岁。本研究获患者知情同意并签署知情同意书，经本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：①结核分枝杆菌培养和药物敏感性试验证实为至少对异烟肼和利福平同时耐药的耐多药复治肺结核患者；②接受过一次以上的一线抗结核药物联合方案患者；③使用含氯法齐明个体化联合方案治疗≥1月，且方案至少4种抗痨药物(包括氯法齐明)；④入选前已有抗结核治疗史6～32月。

排除标准：①对氯法齐明过敏；②合并严重心脑血管、肝脏、肾脏、胃肠道、造血系统等疾病，以及影响其生存的严重疾病(如肿瘤、艾滋病等)；③精神病患者；④妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：根据患者个人用药史、药敏史及2010年“耐药结核病化学治疗指南”组成个体化联合方案[8]。氯法齐明用法：开始剂量0.1 g/天，口服，部分患者因不良反应及耐受性情况调整为0.05 g/天。

1.2.2 观察指标：治疗开始后3个月内，至少每月复查肝肾功能、血常规、尿常规、痰涂片抗酸染色、结核分枝杆菌培养与药敏、心电图、胸部 CT 片，之后每3个月复查心电图、胸部 CT片一次，其余复查项目不变。每周检测不良反应，包括皮肤颜色改变、鱼鳞病及胃肠道不良反应等。其中显微镜为OLYMPUS型；改良罗氏培养基及药敏试剂由深圳市怡百生物技术有限公司提供，药敏试剂包括：异烟肼、利福平、利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、对氨基水杨酸异烟肼、氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠。

1.2.3 疗效判断：在最后12个月(痰标本留取截止最后时间为2016年6月30日)连续3次痰结核杆菌培养，每次间隔至少30天，且痰涂片抗酸杆菌阴性为治愈。在最后12个月连续2次痰结核杆菌培养，痰涂片抗酸杆菌阳性或因不良事件、效果差而中止治疗为失败。痰涂片抗酸杆菌阳性患者，至少连续3次痰涂片抗酸杆菌阴性为痰菌阴转，连续3次痰结核杆菌培养阴性为培养阴转，且将第1次阴转时间作为转阴时间。

2 结果

2.1 患者一般情况 32例患者中，存在合并症9例，空洞30例，痰涂片抗酸染色阳性30例，结核分枝杆菌培养全部阳性，药敏结果耐药3～9种，平均约5种，广泛耐药(XDR-TB)3例。氯法齐明应用疗程6～24个月，平均13个月。含氯法齐明联合用药方案5～8种,平均6种。见表1。

表1 32例患者一般情况Tab.1 The general situation of 32 cases patients

续表

H：异烟肼，isoniazid；R：利福平，rifampicin；Rft：利福喷丁，rifapentine；Rfb：利福布丁，rifabutin；E：乙胺丁醇，ethambutol；Z：吡嗪酰胺，pyrazinamide；S：链霉素，streptomycin；Pa：对氨基水杨酸异烟肼，isoniazid aminosalicylate；Ofx：氧氟沙星，ofloxacin；Mfx：莫西沙星，moxifloxacin；Lfx：左氧氟沙星，levofloxacin；Am：阿米卡星，amikacin；Cm：卷曲霉素，capreomycin；Pto：丙硫异烟胺，protionamide；PAS：对氨基水杨酸钠，P-aminosalicylate sodium；Cfz：氯法齐明，clofazimine；Clr：克拉霉素，clarithromycin；Amx/Clv：阿莫西林/克拉维酸钾，amoxicillin-clavulanate

2.2 治疗及转归情况 治疗后，32例患者咳嗽，咳痰均有明显改善，体温恢复正常，胸闷，气短有所改善。56.25%(18/32)患者治愈，43.75%(14/32)患者治疗失败。广泛耐药(XDR-TB)3例中：1例治愈，2例失败。18例患者痰培养阴转时间平均数16w，胸部CT病灶均有不同程度好转。无死亡患者。见表2。

表2 32例患者治疗及转归情况Tab.2 Treatment and outcome of 32 cases patients

续表

2.3 患者耐药种数和治疗时间比较 失败患者服用CFZ前耐药种数相对较多，与治愈患者服用CFZ前耐药种数比较差异无统计学意义；失败患者服用CFZ前治疗时间相对较长，与治愈患者服用CFZ前治疗时间比较，差异无统计学意义。服用含CFZ联合方案抗痨后治愈患者用药种数相对较多，与失败患者用药种数比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 患者耐药种数和治疗时间比较Tab.3 Comparison of drug resistance and treatment time (±s)

2.4 不良反应情况 氯法齐明应用疗程平均约13个月，90.6%(29例)患者出现不良反应，包括皮肤颜色改变26例、皮疹1例、鱼鳞病8例、胃肠道不良反应11例、头晕1例、抑郁1例、其他3例。上述不良反应通过调整CFZ剂量调整及对症治疗后继续治疗；皮疹1例，加用抗过敏药及乙胺丁醇减量后，皮疹逐渐消失；其他3例：肝功能损害1例、白细胞减少1例，给予保肝，升白细胞继续治疗；高尿酸血症1例，加用碳酸氢钠片，并将吡嗪酰胺减量继续治疗。

3 讨论

氯法齐明是治疗麻风病的主要药物[9]，近年研究表明[10-11]，其治疗耐多药结核病是重要的可选药物，但其抗结核作用仍不明确[12-14]，本研究发现含氯法齐明联合方案对耐多药结核病有较好的治疗效果，但与Mitnick等[15]报道耐多药患者治愈率400/603(66.3%)及Dey等[16]的研究比较，本研究的治愈率18/32(56.2%)较低，可能与病例数少、地区差异耐药状况、文化程度及经济条件不同有关[17]。服用含CFZ联合方案抗痨后治愈患者用药种数相对较多，与失败患者用药种数，差异有统计学意义(P<0.05),说明联合用药在耐多药结核病抗痨方案中的重要性，尽量避免轻易减少抗痨药物种类，尤其在强化期阶段，以防耐药菌的产生[8，18]。患者治愈前曾使用多种抗痨药物失败，32例患者全部应用含氯法齐明和氟喹诺酮类药方案，提示它们在耐多药结核病治疗中的作用，其中氯法齐明报道较少，氟喹诺酮类药报道较多[19-20]。

氯法齐明应用疗程平均约13个月，其引起的皮肤颜色改变和鱼鳞病样改变，是病人拒绝接受使用治疗的重要原因，使用前充分向病人说明这种改变一般不需特殊处理，停药后数月至数年逐渐恢复正常[12-13,16]，并说明该药使用的治疗价值，在病人充分理解的前提下方可使用。使用氯法齐明早期出现消化道不良反应时不要轻易停药，可适当使用缓解胃肠道不良反应的药物。部分患者不良反应通过剂量调整及对症治疗继续治疗，所有病例未见严重不良反应。关于氯法齐明使用剂量、治疗疗程目前尚未统一认识。因此需要更多的临床试验以确定耐多药结核治疗中氯法齐明的最佳剂量和期限。

综上所述，氯法齐明耐受性良好，含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核有较好疗效，可用于MDR-TB的治疗。

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(编校：苗加会)

Clinical study of combination treatment with Clofazimine and others for patients with multidrug-resistant tuberculosis

ZHANG Jian-wuΔ, WANG Fang, WANG Yan-bo, ZAN Yan-yan, JIA Shou-jie

(Department of Tuberculosis, Datong Forth People’s Hospital, Datong 037000, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of combination treatment with clofazimine(Cfz) and other antituberculosis drugs for patients with multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB).Methods32 cases of MDR-TB patients were treated with combination regimens that included clofaziminefrom October 2011 to September 2016 in our hospitol,according to the history of drug use and drug susceptibility test results using individualized chemotherapy,the starting dose of clofazimine was 0.1 g/day,oral,some patients with adverse reactions and tolerance adjusted to 0.05 g/day,treatment for the last 12 months for three consecutive sputum mycobacterium tuberculosis culture and sputum smear acid-fast bacilli were cured,observe the clinical efficacy and safety.ResultsAfter treatment with the combined regimen,56.2%(18/32) of patients were cured,43.8% (14/32) of patients failed treatment,there was no statistically significant difference in the number of drug-resistant patients before and after CFZ treatment,there was no statistically significant difference between the time of failure and the time of CFZ treatment,after taking CFZ combined with anti-tuberculosis program,the number of drug users was statistically significant of patients cured and failed (P<0.05).The average time of sputum culture inversion was 16w. 90.6% (29/32) of patients with adverse reactions,mainly including skin color change,ichthyosis and gastrointestinal tract and other adverse reactions,through dose adjustment and symptomatic treatment to continue treatment.The average duration of treatment with clofazimine was about 13 months.ConclusionClofazimine was welltolerated,combination treatment with Clofazimine and others for patients with MDR-TBhave better efficacy.

Multidrug-resistant tuberculosis;clofazimine;combination treatment

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.029

张建武，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：结核病诊断、治疗及最新进展，E-mail：n03525160080@163.com。

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