具有状态约束的基因调控网络的集员滤波器研究

李群，刘晓程，王武，3，李玉榕，3

(1.福州大学现代教育技术中心，福建福州350116; 2.福州大学电气工程与自动化学院，福建福州350116; 3.福建省医疗器械和医药技术重点实验室，福建福州350002)

具有状态约束的基因调控网络的集员滤波器研究

李群1，刘晓程2，王武2，3，李玉榕2，3

(1.福州大学现代教育技术中心，福建福州350116; 2.福州大学电气工程与自动化学院，福建福州350116; 3.福建省医疗器械和医药技术重点实验室，福建福州350002)

针对基因调控网络中切实存在状态约束现象，在考虑一类含时滞、参数不确定、噪声干扰的离散基因调控网络模型基础上设计一种集员滤波器，实现基因调控网络状态的估计.通过假设测量噪声是未知但有界的，采用LMI方法设计集员滤波器，获得滤波器的增益矩阵，运用递归优化算法对集员滤波器进行优化.最后，通过数值仿真证明了所提算法的有效性，实现了基因调控网络中的mRNA和蛋白质浓度的准确估计.

状态约束;基因调控网络;集员滤波;线性矩阵不等式

0 引言

作为能够揭示细胞中DNA、mRNA和蛋白质之间相互作用机理的基因调控网络，随着系统生物学与基因微阵列技术的发展，逐渐显露出对于研究人类生存与发展的优势［1］.由于细胞内生化反应过程是缓慢的，必然存在时间上的滞后;细胞内参与调控的分子数目始终维持在一个低水平的状态，分子数目的波动必然会导致网络出现不确定;基因数据在测量过程中，由于实验过程的不精确以及外界环境的干扰，网络测量值必然存在噪声干扰.面对基因调控网络中包含复杂的时滞、参数不确定和噪声的条件下，如何准确地获得基因表达值显得格外重要.为了解决这个问题，状态估计理论在基因调控网络中得到了广泛的应用［2］.但是，在状态估计理论的实际应用中，系统状态值可能包含某些约束条件，而这些约束条件往往会影响系统状态值的估计.因此，当系统中存在约束条件时，如何进行系统状态的估计是本研究重点.

约束条件普遍存在于实际系统中，学者们针对存在状态约束条件系统的状态估计问题进行了研究［3］.基因调控网络当中也必然存在某种约束条件，调控着基因的表达.文献［4］中指出人体内蛋白质的浓度不可能无限量地增长，必定维持在一定的浓度范围内，满足不等式的约束条件，甚至有可能存在两种蛋白质的浓度之和为常数，即满足等式的约束条件.因此，研究基因调控网络在约束条件的限制下如何调控基因的表达能够更深层次地揭露基因的功能，进行人类遗传信息表达.

针对一类含时滞、参数不确定和噪声干扰的离散基因调控网络状态约束问题，提出集员滤波算法进行状态估计，主要以基因调控网络当中的等式约束为研究目标.集员滤波算法的引入能够处理基因调控网络当中的状态约束问题，并通过求解线性矩阵不等式的值获得滤波器的增益阵.通过引入集员滤波算法，能够获得每一步的估计偏差界，并且使估计偏差界最小.

1 集员滤波器的设计

1.1 问题描述

一类基因调控网络微分方程可表述如下［5］:

其中:Mk∈Rn和Nk∈Rn分别为mRNA和蛋白质的浓度;Ak和Ck分别为mRNA和蛋白质的衰减率;Dk为翻译率;σ为翻译延迟与反馈调节延迟;Bk为反馈调控网络耦合系数;Z为有界常数且表示无纲转录率.此外f(·)∈R为Hill形式的单调函数且表示蛋白质的反馈调节率.fi(x)=(x/βi)Hi/(1+(x/βi)Hi)，Hi为Hill系数，βi为正常数，并且满足:

假设M*和N*为系统平衡点.定义MkMk－M*，NkNk－N*，将系统平衡点M*和N*移动至原点，系统(1)可以重新表述为:

且g(Nk)f(Nk+N*)－f(N*).

在实际的基因调控网络中往往需要考虑时滞、参数不确定和噪声的影响.因此，本研究考虑如下离散基因调控网络方程:

Ak，Bk，Ck，Dk为影响生物动态行为的时变参数，体现了网络参数的不确定.假设外部噪声vk未知但有界，满足

且Sk=ST

k＞0为已知矩阵.

系统的初始状态x0满足以下的椭球集合:

其中:x^0是x0的估计，PT0=P0＞0为已知矩阵.

针对基因调控网络模型(4)，考虑存在一个线性等式约束的情况，其形式如下:

其中:dk为已知向量，Tk为线性函数.

本研究目标为设计一种滤波器对含状态约束的基因调控网络状态值进行准确估计，将集员滤波器表述为:

G^

k，L^

k为所求的滤波器增益矩阵.

1.2 主要结果

定理1针对基因调控网络方程(4)，对于任意k时刻，在给定测量输出yk，如果满足:

1)外部噪声v有界，即vTS－1v≤1;

k

kkk

2)系统状态值xk在其集员椭球内，即(xk－x^k)TPk－1(xk－x^k)≤1;

3)存在状态等式约束Tkxk=dk;

4)存在滤波器增益矩阵G^，L^和τ≥0(i=1，2，3，4，5)使得下式成立.

kki

在给定存在外部未知但有界噪声vk情况下，针对含状态约束的基因调控网络的状态估计问题，设计形如式(8)的集员滤波器.对基因调控网络的真实浓度值进行估计，保证系统状态的值100%包含在上下界内，即满足如下性能指标:

其中:

①存在一个集员滤波器表述式(8);

②对于k+1时刻，xk+1在其集合内:(xk+1－x^k+1)TP－1k+1(xk+1－x^k+1)≤1，即保证系统状态值100%包含在上下界内.

注1定理1给出了存在满足基因调控网络集员滤波器的LMI条件和由式(9)所示的集员滤波器增益阵的设计方法，最后通过MATLAB仿真软件的LMI工具箱可以得到所需的集员滤波器增益阵.

利用MATLAB仿真软件的优化功能，解决如下凸优化问题，进一步优化集员滤波器的设计.

2 数值仿真

例子选取文献［6］中有关大肠杆菌(E.coli)的基因调控网络模型，并取相同的模型参数和基因调控网络状态初始值.在此基础上假定基因调控网络中存在着状态等式约束，即存在两个基因或者蛋白质的浓度之和为一常数的情况下，考虑如下状态等式约束:

基因1和基因2存在着某种浓度约束关系，使得基因1和基因2浓度之和为常数，通过基因之间的浓度相互制约的关系调控基因的表达.将上式表达成等式约束的如下形式:

其中:

本研究在相同的基因调控网络初始参数条件下，分别对含状态约束和不含状态约束的基因调控网络状态估计进行了实验，仿真结果如下.

图1～2分别是在含状态约束与不含状态约束的基因调控网络mRNA浓度真实值与估计值仿真图.从图1可以得出当基因调控网络存在状态约束时，由于状态约束存在的影响，会导致部分基因状态估计存在偏差，但是随着时间的推移，偏差将逐渐减小，所估计的基因浓度值能够较好地跟踪实际值.相比于不包含状态约束的图2仿真结果而言，偏差的存在证明了在考虑状态约束的情况下，必然对基因调控网络的状态估计产生影响，但是影响在可接受的范围内，最终偏差将逐渐减小.

图3 分别是在含状态约束与不含状态约束的基因调控网络mRNA浓度上下界值仿真图.从图3(a)可以得出尽管基因调控网络在状态约束的影响下，估计的基因浓度值与真实的浓度值存在偏差，但是所估计的基因浓度上下界始终是收敛的，最终将收敛到一个较小的范围.相比于不包含状态约束的图3(b)仿真结果而言，在考虑状态约束的情况下，所估计的mRNA浓度上下界收敛的速度较快.

3 结论

针对基因调控网络中必然存在而又常常被学者们忽略的状态约束现象，设计了一种集员滤波器进行基因调控网络状态值的估计.基因调控网络模型包含了时滞、参数的不确定和噪声等因素的影响，能够较好地还原基因调控网络真实的状态.通过考虑基因调控网络当中两个基因的等式约束情况，可知集员滤波能够保证所估计的网络状态值在一定的椭球范围内且状态变量的估计值和真实值100%包含在上下界内.

［1］王沛，吕金虎.基因调控网络的控制:机遇与挑战［J］.自动化学报，2013(12):1 969－1 979.

［2］WANG W Q，ZHONG S M，LIU F.Robust filtering of uncertain stochastic genetic regulatory networks with time－varying delays［J］.Chaos Solitons＆Fractals，2012，45(7):915－929.

［3］REN Z，CHENG P，CHEN J M，et al.Optimal periodic sensor schedule for steady－state estimation under average transmission energy constraint［J］.IEEE Transactions on Automatic Control，2013，58(12):3 265－3 271.

［4］ZASLAVER A，KAPLAN S，BREN A，et al.Invariant distribution of promoter activities in escherichia coli［J］.Plos Computational Biology，2009，5(10):1 111－1 117.

［5］CAO J，REN F.Exponential stability of discrete－time genetic regulatory networks with delays［J］.IEEE Transactions on Neural Networks，2008，19(3):520－523.

［6］WANG W，LIU X，LI Y，et al.Set－membership filtering for genetic regulatory networks with missing values［J］.Neurocomputing，2016，175:466－472.

(责任编辑:林晓)

Set－membership filter design for genetic regulatory networks with state constraints

LI Qun1，LIU Xiaocheng2，WANG Wu2，3，LI Yurong2，3
(1.Modern Education Technology Center，Fuzhou University，Fuzhou，Fujian 350116，China; 2.College of Electrical Engineering and Automation，Fuzhou University，Fuzhou，Fujian 350116，China; 3.Fujian Key Lab of Medical Instrument and Pharmaceutical Technology，Fuzhou University，Fuzhou，Fujian 350002，China)

The state constraints is an important problem in the area of genetic regulatory networks.A class of discrete－time genetic regulatory networks with time delays，parameter uncertainties and noise is considered.A set－membership filtering method is proposed to estimate the states of the underlying genetic regulatory networks.In this filtering method，it assumes that measurement noises of the process is unknown－but－bounded.The desired filter gains are characterized as the solution of a set of linear matrix inequalities，and a recursive algorithm is developed for computing the set membership filtering.Finally，a numerical example is provided to illustrate the effectiveness of the proposed method，which shows that by using the proposed set－membership filtering algorithm，the concentrations of mRNA and protein could be estimated accurately.

state constraints;genetic regulatory networks;set－membership filtering;linear matrix inequalities

TP13

A

10.7631/issn.1000－2243.2016.06.0784

1000－2243(2016)06－0784－05

2016－01－11

王武(1973－)，教授，主要从事生物系统建模与分析方面研究，wangwu@fzu.edu.cn

福建省科技计划资助项目(201510003);福建省教育厅科技资助项目(JK2014001)