健心平律丸对持续性房颤病人MMP-2、TIMP-2的影响

陈颖颖，燕竹青，何绪屏，张大创



健心平律丸对持续性房颤病人MMP-2、TIMP-2的影响

陈颖颖，燕竹青，何绪屏，张大创

广东省深圳市中医院(深圳 518033)，E-mail：sztcmcyy1@163.com

摘要：目的 观察健心平律丸对持续性房颤病人基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)的影响，探讨健心平律丸治疗心房纤颤的治疗效果及机制。方法 将60例持续性心房颤动病人随机分为治疗组、对照组各30例。观察对象2周内未服用抗心律失常药及影响心率、心电图、血脂的药物。治疗组在对照组基础治疗基础上，服用健心平律丸6 g，每天3次；对照组服用华法林、美托洛尔缓释片。两组均以90 d为1个疗程。治疗开始前及治疗结束后记录病人的主要症状、证候、体征、心电图、24 h动态心电图、血尿常规、肝肾功能检查、心脏彩超、MMP-2、TIMP-2。结果用药3个月后，治疗组MMP-2、TIMP-2与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论 健心平律丸能使持续性房颤病人MMP-2水平显著下降、TIMP-2水平显著上升，改善心房重构可能为健心平律丸的药理作用机制之一。

关键词：持续性房颤；健心平律丸；基质金属蛋白酶-2；金属蛋白酶组织抑制因子-2；心悸

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是最严重的心房电活动紊乱。心室律(率)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤病人的主要病理生理特点。房颤是临床最常见的心律失常，中医药治疗心律失常历史悠久且疗效确切，健心平律丸具有广谱的抗心律失常作用，应用于临床已超15年。为了进一步探讨其治疗房颤的药理作用机制，本研究观察健心平律丸对持续性房颤病人基质金属蛋白酶-2(MPP-2)、金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)的影响，并进行了对照研究。

1资料与方法

1.1一般资料在我院门诊及住院持续性心房颤动病人中选择符合纳入标准的病例60例，年龄55岁～85岁(68.30岁±5.25岁)。所有病人均自愿参加并签署知情同意书。

1.2病例选择标准

1.2.1西医诊断标准参照《临床心电图学》[1]房颤心电图诊断标准：没有P波；心室搏动律完全不规则；各导联中基线为不规则低振幅的波动，大小不同、形态各异、间隔不均匀的f波，频率350 bpm～600 bpm。阵发性房颤(房颤时间≤7 d)，持续性房颤：持续时间>7 d的房颤；永久性房颤：不能终止的、终止后又复发的、没有转复愿望的房颤。

1.2.2中医证候诊断标准中医气虚痰瘀证辨证标准：参考《中药新药临床研究指导原则》[2]中气虚血瘀、痰阻心脉证辨证标准拟定。主症：胸闷如窒而痛，心悸，气短。次症：神倦乏力，体胖多痰，身体困重，面色紫黯或口唇紫绀。舌象、脉象：舌质紫黯，有瘀斑、瘀点，舌苔浊腻或白滑，脉弱而涩或滑、结。以上主症必备，次症兼具2 项以上，加上舌象、脉象支持，即可诊断。

1.2.3纳入标准符合西医学诊断标准，为持续性房颤；符合中医证候诊断标准。临床以心悸、心慌为主症，同时符合中医辨证分型气虚痰瘀阻滞者。

1.2.4排除标准①心功能不全、瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病；②合并脑血管、肺、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者；③精神病病人；④初发性心房颤动者；⑤原先服用胺碘酮及甲状腺功能异常的病人；⑥因病情需要，需立即电转复者；⑦左室舒张末内径(LVEDD)男性≥55 mm，女性≥50 mm；⑧甲状腺疾病或3个月内有过心肌梗死者；⑨妊娠。

1.3方法

1.3.1分组方法经心电图及动态心电图确诊为持续性心房颤动病人，排除不符合纳入标准的病例。观察对象2周内未服用抗心律失常药及影响心率、心电图、血脂的药物。采用随机分组对照方法分为治疗组与对照组，每组30例。两组病人在年龄、性别、房颤类型、病程、左房内径、射血分数(EF)值及基础疾病的分布方面差异无统计学意义。

1.3.2给药方法对照组服用华法林(监测国际标准化比值2.0～2.5)、美托洛尔缓释片(47.5 mg，每日1次)。治疗组在对照组基础治疗基础上服用健心平律丸6 g，每天3次；健心平律丸主要由太子参、黄芪、麦冬、竹茹、半夏、橘红、枳壳、丹参、田七、酸枣仁等药组成，由深圳市中医院制剂室提供(批号20150420)。两组均以90 d为1个疗程。治疗开始前及治疗结束后记录病人的主要症状(心悸、胸闷、气短、疲倦乏力、头晕、舌脉象)、证候(心阳不振、气阴两虚、痰瘀阻滞)、体征、心电图、24 h动态心电图、血尿常规、肝肾功能检查、心脏彩超、MMP-2、TIMP-2。

1.4观察指标

1.4.1心电图指标病人用药3周内每周进行1次心电图检查，随访期间每2个月进行1次心电图检查，观察两组病人心室率及QT间期的变化。

1.4.2MMP-2、TIMP-2检测标本的采集：两组病人均于清晨空腹抽取肘静脉血5 mL(非抗凝管)，室温下自然凝固10 min～20 min，常温下以3 500 r/min速度离心15 min后，分离血清置于-40 ℃冰箱冻存，待测。检测方法：应用ELISA检测试剂盒(美国Biosourse公司提供)，按照试剂盒说明书进行操作，检测病人血清中MMP-2、TIMP-2浓度。

1.5疗效评定标准显效：症状消失；有效：症状减轻或明显减轻；无效：治疗前后无明显变化。

2结果

两组治疗前MMP-2、TIMP-2差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗组用药3个月后MMP-2、TIMP-2差异有统计学意义(P<0.05)；用药3个月后，两组MMP-2、TIMP-2相比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表2　两组MMP-2、TIMP-2比较(±s) 　ng/mL

3讨论

房颤从始发到维持的过程中，心房的结构和电生理特性均发生改变，这种心房对于房颤节律的病理生理性适应称为心房重构。心房重构又分为心房结构重构和心房电重构。心房的结构重构主要包括心房扩大、心房肌细胞超微结构改变以及心房纤维化，其中心房纤维化起更关键的作用。胶原作为最主要的细胞外基质成分，其代谢异常是心血管系统发生纤维化病变的主要原因。成人心肌组织中的胶原至少有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，其中Ⅰ型和Ⅲ型是构成心肌胶原网络的主要成分，约占心肌胶原总量的90%(Ⅰ型约80%，Ⅲ型约10%)[3]。基质金属蛋白酶(matrix metallorproteinases，MMPs)是一类结构中含Zn2+和Ca2+的特意降解细胞外基质(ECM)的蛋白水解酶家族，主要通过增强心房纤维化的程度来促进房颤的进展，参与房颤的心房结构重构，加重心房功能的衰竭[4]。目前已发现的MMPs有近30种，在人类至少有23种已被识别和定位[5]。根据其底物敏感性不同MMPs分6大类，即胶原酶、明胶酶、基质降解酶、间充质溶解素、膜型金属蛋白酶和其他金属蛋白酶，其中与心血管疾病密切相关的是胶原酶和明胶酶。目前研究认为与房颤关系最密切的是明胶酶族(MMP-2、MMP-9)。与另一种明胶酶MMP-9不同，MMP-2还能降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。而金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)在抑制MMPs活性中作用最重要，两者通过调节胶原降解和重组之间的动态平衡，参与细胞和组织器官的各种形态和功能变化，在组织重构中起重要作用[6]。Xu等[7]对53例心力衰竭晚期的扩张型心肌病(DCM)心脏移植病人心房组织研究发现，有房颤的DCM病人心房组织的MMP-2表达上调，TIMP-2表达下调，MMP-2/TIMP-2与Ⅰ型胶原显著相关。故MMPs、TIMPs及其调节因子的相互作用决定了心肌间质重构过程的进展。

中医认为，心悸多是以心阴心阳虚为本，痰瘀闭阻为标，以温胆汤去生姜加党参为主方治疗[8]。健心平律丸在此基础上加上化痰和养心安神之品而成。健心平律丸具有抗心肌缺血再灌注心律失常的作用，可能与其上调缺血心肌AQP4 表达水平，减轻细胞内水肿有关[9]。本研究结果显示：健心平律丸能使持续性房颤病人MMP-2水平显著下降、TIMP-2水平显著上升，提示健心平律丸可通过抑制MMP-2基因表达及促进TIMP-2基因表达发挥心血管保护作用，改善心房重构可能为健心平律丸的药理作用机制之一。

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[5]刘启明，陈丽华，崔永亮.心房颤动药物治疗现状与展望[M].心血管病学进展，2009，30(2)：294-296.

[6]单鸿波，李悦，李为民.基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与心房颤动心房结构重构的关系[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2007，21(2)：170-172.

[7]Xu J，Cui G，Esmailian F，et al.Atrial extracellular matrix remodeling and the maintenance of atrial fibrillation[J].Circulation，2004，109(3)：363-368.

[8]邓铁涛.邓铁涛医集[M].北京：人民卫生出版社，1995：20.

[9]何绪屏，陈东风，郑建宏，等.健心平律丸对心律失常和水通道蛋白4 的影响[J].中医药学刊，2004，22(6 )：1017-1020.

(本文编辑郭怀印)

基金项目：广东省中医药管理局(No.20161227)

中图分类号：R541.7R289.5

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.004

文章编号：1672-1349(2016)11-1194-03

(收稿日期：2015-12-09)