福建省结核病临床诊疗学科发展报告

福建省防痨协会



福建省结核病临床诊疗学科发展报告

福建省防痨协会

［摘要］该报告阐述结核病临床诊疗发展过程及最新的诊疗策略框架，介绍目前结核病临床诊疗学科发展存在的问题与挑战，提出未来福建省结核病临床诊疗发展的思路，并就应对结核病严峻态势提出临床学科发展应采取的综合措施。

［关键词］结核病 临床诊断 临床治疗 学科发展

1　概述

结核病早在7万年前就已存在［1］。据世界卫生组织（WHO）2014年报告［2］，结核病依然位居全球单一传染病死因的第二位，仅次于艾滋病（HIV）。2013年，全球罹患结核病人数达900多万例，估计有48万例耐多药结核病（MDR-TB），大约有21万例因MDR-TB而死亡。在MDR-TB中，大约9%已经成为广泛耐多药结核病（XDR-TB）。值得重视的是，WHO强调，全球每年约有300万人（相当于结核病人中的1/3）“错失”了早期发现与治疗的机会。特别是对于所有受到MDR-TB感染者所给予的诊疗措施还很不有力。

我国是世界上22个结核病高负担国家之一，患病人数居全球第二，结核病仍是严重危害我国人民身体健康的重大传染病之一。据《2010年全国结核病流行病学抽样调查报告》［3］显示，2010年全国活动性、涂阳、菌阳肺结核患病率分别为459/10万、66/10万和119/10万。《全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）》［4］结果显示，我国每年新发生耐药结核（DR-TB）病人约56万例，耐多药肺结核（MDR-TB）患者12万例，广泛耐多药肺结核 （XDR-TB）近1万例。高耐药率给民众健康和结核病控制造成了严重威胁。

2　结核病临床诊疗发展现状

2.1结核病临床诊断发展现状

2.1.1X线、CT肺部检查仍然具重要作用

随着放射医学技术装备上的不断发展与完善，出现了计算机X线摄影（CR）、数字X线摄影（DR）等，尽管胸部X线检查在诊断的 “特异性”有所欠缺，但它具有高度的“敏感性”，因此对结核病或肺部疾病的发现仍具有很高的价值。20世纪70年代以来，CT在肺部疾病诊断中起着重要作用，并且在不断发展。高分辨率CT（HRCT）、超高速CT（UFCT）、螺旋CT（SCT）、核磁共振CT（MRI）等诊断技术进入临床以来，显著提高了胸部成像的质量。尤其是多层螺旋CT（MDCT）可以在呼吸过程中对支气管进行动态成像，明显扩展了CT在肺结核、支气管结核和其他肺部、气道疾病鉴别诊断中的临床应用［5］。

2.1.2胸部以及气道内超声成像技术

20世纪90年代后，支气管腔内超声（EBUS）检查已成为呼吸系统的新辅助检查技术。超声引导下的经气道壁针吸活检术（EBUS-TBNA），可以穿透气道壁对气管、支气管腔外病变，如结节、肿块、肿大的淋巴结及肺部实质性病变进行穿刺吸引、获取相关标本，为呼吸疾病诊断提供了有力的工具［5］。

目前，窄带成像技术（NBI）、自荧光支气管镜（AFB）电磁导航支气管镜（ENB）、经支气管针吸活检术（TBNA）、经支气管镜肺活检术（TBLB）、支气管肺泡灌洗（BAL）技术等均已在临床应用并得到发展［5］。

2.1.3内科胸腔镜、外科胸腔镜诊断技术

内科胸腔镜（Medical Thoracoscopy， 又称为Pleuroscopy）主要用于经无创方法不能确诊的胸膜和肺部疾病的诊断，对肺胸膜疾病的诊断具有很重要的意义。目前，新型的可弯曲的内科胸腔镜（Flexirigid thoracoscopy）已在临床应用［5］。20世纪90年代后出现的外科胸腔镜（电视胸腔镜，Videoassisted Thoracic Surgery， VATS）已飞速发展、不断成熟，成为胸外科历史上的重要一章。

2.1.4实验室诊断技术

结核病细菌学检查仍是结核病临床诊断的“金标准”。120多年前，由Robert Koch提出的痰涂片检查抗酸杆菌技术作为发现病例的标准和唯一方法一直沿用至今。但是，其阳性率较低，一般不超过40%，且难以区分非结核分枝杆菌（NTM）造成的假阳性，不能确定耐药菌还是敏感菌，因此，其发展受到很大的限制。传统的痰分枝杆菌培养，需时约需8～12周，且也需要进行菌种鉴定，仍需要再培养一定时间。因此细菌学检查对结核病的诊断价值有限。目前，结核病实验室诊断技术主要有：

2.1.4.1分枝杆菌分离培养及药物敏感性测定

分枝杆菌的分离培养是结核病病原学诊断的“金标准”，也是不可或缺的检测方法。目前已由传统的分枝杆菌固体培养基、改良罗氏培养基（Lŏwenstein-Jensen，L-J）演进为结核快速培养仪BACTEC MGIT-460、BACTEC MGIT-960系统，是集分枝杆菌快速生长培养、检测及药物敏感性测定技术于一体的全自动分枝杆菌培养仪。该系统还可以进行分枝杆菌药物敏感性测定，目前已用于临床。

2.1.4.2结核病血清学诊断技术

血清学诊断技术有其固有的优势，如操作简便、快速、便于推广、无需特殊精密仪器，已有多种纯化的特异性抗原可采用，可以发展成自动化检测，尤其是对痰培养阴性和肺外结核病有较为重要的辅助诊断价值，受到广泛的重视。

此外，还有诸如联合应用结核抗原（TBGL、LAM、A60）、循环免疫复合物（CIC）测定、免疫印迹技术（SDS-PAGE技术）、酶联免疫斑点（ELISpot）技术、蛋白指纹图谱技术（PFT）、蛋白芯片技术、体液中结核抗原或抗体检测等。

2.1.4.3分子生物学诊断技术

Xpert MTB/RIF 试验［6］作为一种全自动核酸扩增技术，以半巢式荧光定量PCR 技术为基础，以结核分枝杆菌（MTB）对利福平耐药的相关基因ropB 为靶基因，根据其81bp 的核心区设计5 条相互重叠的探针，同时根据球芽胞杆菌（Bacillus globigii）基因组设计1 条内参探针， 使用六重定量PCR 对痰液中的MTB 进行检测。该方法操作简单，2 h内即可读取检测结果。该方法2010 年受WHO推荐使用。

新近还有报告认为，结核特异性T细胞CD27分子的改变，可以区分潜伏性或是活动性结核病，T细胞CD27表达量减少与结核抗原持续刺激和迁移至病灶有关。因此，瑞士专家Portevin等在儿童中对这个推测进行了研究［7］，该研究一共选择了130名疑似结核病患儿。研究结果显示：18名培养阳性的患儿中有15名TAM-TB阳性，诊断的敏感性为83.3%（15/18），在63名最终临床诊断为非结核病的患儿中，TAM-TB的特异性为96.8%。另外，5名病原学诊断失败，但高度怀疑结核病的患儿，TAM-TB提示了阳性结果。

2.2结核病临床治疗发展现状

2.2.1抗结核治疗策略的改变

WHO官员Katherine Floyd认为，一个好的策略，如果在所有国家和地区机械地照搬，将不会取得成功。美国加利福尼亚大学的Ambassador Eric Goosby和来自英国“全党派议会结核病小组”的Rt. Hon. Nick Herbert认为，应该根据不同国家的不同情况应用创新策略的实例。他们主张，各个国家需要根据各国的具体情况采纳和推广创新措施，在未来几年时间内，如果能够发生巨大的改观，才能实现2035年“基本消灭结核病”的雄伟目标。

世界卫生组织结核病防治司编写了《结核病治疗指南》（2012，第4版），充分坚持WHO制定的基于循证医学指南新程序。该版肯定了WHO此前提出的在开始治疗时，先对所有先前治疗患者进行药物敏感性试验的建议。因此，及时发现MDR-TB对有效治疗方案的启动极其关键。

2.2.2应对耐药结核病的药物治疗

2.2.2.1Bedaquiline（即Sirturo双芳基喹啉类抗结核药，中文药名：贝达喹啉片）

Bedaquiline是四十年来首次获批治疗结核的新药。在二期临床研究后得到美国食品药品管理局（FDA）的快速批准，这表明其治疗MDR-TB的巨大希望，将能达到使结核杆菌培养阳性患者转阴时间从18周缩短至12周，并将6个月阴性培养的比例从58%提升至79%。 有研究表明，24周时，Bedaquiline治疗组有78.8%的患者转阴，安慰剂组仅为57.6%（P = 0.008）。

2012年12月28日，美国 FDA宣布，已加速批准Bedaquiline作为成人多耐药肺结核的与其他抗结核药物联合治疗组成部分。但是，FDA报告也指出，Bedaquiline也存在重大安全问题，与安慰剂组相比，贝达喹啉片组的QT间期延长、肝毒性风险增加，死亡率更高。

2.2.2.2Delamanid治疗耐多药结核

Delamanid是一种新的硝基咪唑类药物，能够抑制霉菌酸的合成，霉菌酸是分枝杆菌细胞壁的组成成分。一项8周的随机、对照试验发现，使用Delamanid治疗2个月，有45.5%的患者实现痰菌转阴，而安慰剂组仅为29.6%。

目前仅有欧盟批准该药用于无其他可选治疗药物的耐多药结核病患者。

3　福建省结核病临床学科发展现状

3.1肺科临床诊疗机构概况

福建省各市均设有肺科（呼吸科）医院，如莆田学院附属医院、厦门第一医院杏林分院、泉州第一医院、泉州市泉港医院、三明市第一医院、南平市第一医院、福建省龙岩第二医院、宁德市医院、宁德人民医院（蕉城）、南京军区福州总院、解放军第175医院、福州武警医院、福州铁路医院等。

3.2福建省福州肺科医院临床诊疗现状

福建省福州肺科医院创建于1952年，1956年改组成立福建省结核病防治院。1958年改为福建省福州结核病防治院，按省卫生厅“体制下放，任务不变”原则，作为“全省专门防治结核病的机构”，承担全省结核病业务指导及解决急重症结核病人的诊疗重任。1988年5月，该院在原结核病防治院基础上，同时建立了福建省福州肺科医院，为本省唯一的一所肺专科医院，亦为福建医科大学、福建省卫生职业技术学院教学医院，是全省肺部疾病及结核病诊疗、科研与教学中心。福建省福州肺科医院是全国结核病医院联盟及结核病临床试验合作中心常委单位，该院于2014年成功申报并获得国家CFDA批准，成立“药物临床试验机构”，并加入“全国结核病临床试验联盟”， 院长王琳出任副主任委员。

该院现有床位570张，员工600多人，设结核科、呼吸内科、胸部肿瘤科、肺外科、儿科等10个病区和哮喘专科门诊以及与之相配套的相关医技科室。

2014年，该院门诊诊疗达414224人次，较2010年（下同）增加45.90%；住院14887人次，比增20.17%；肺外科手术1026例数，比增17.80%；治愈好转率从2010年的93.74%增至98.7%。

该院在基础医学方面，拥有肺部数字化成像技术、分枝杆菌快速检测技术、分枝杆菌分子生物学鉴定、肺部疾病的病理组织学诊断、胸部彩超成像技术、超临界线低肺功能胸部手术等。2014年进行X线摄像达59186项次；胸部CT 49872项次，较2010年（下同）增加87.21%；检验6147015项次，比增45.65%；病理30573（例次），比增9.38%；肺功能31035人次，比增122.82%；超声波73666项次，比增25.56%；纤支镜11007项次，比增19.77%；心电图18159例次，比增6.52%。

临床诊疗技术方面，主要有电子支气管镜诊疗技术、纤支镜诊疗技术、内科胸腔镜诊疗技术、外科胸腔镜诊疗技术、经皮肺穿刺诊断术、耐多药结核病诊疗技术、非结核分枝杆菌病诊疗技术、儿童肺部疾病诊疗技术、急慢性肺部炎症性疾病诊疗、肺部肿瘤诊疗技术、肺部急诊的综合救治、肺外科等等。

在科研立项方面，2010—2014年间共67项。其中包括：与北京胸科医院联合开展国家科技攻关课题“耐药结核病综合治疗临床研究”；与北京胸科医院联合进行“氯法齐明治疗耐药结核病的安全性、耐受性、和有效性的多中心、对照临床研究”；与长沙中心医院联合进行“中西联合治疗耐多药肺结核多中心、随机、对照、开放的临床研究”；参与Tibotec，西安杨森《TMC207- TiDP13-C209》全球多中心抗结核新药贝他喹啉（原代号TMC207）的Ⅱ期临床试验等研究项目。

此外，还承担吴阶平基金会项目“厄罗替尼对培美曲塞治疗晚期老年非鳞型NSCLC随机对照研究”、 “贝伐单抗联合多西紫杉醇二线治疗晚期非鳞型NSCLC随机对照研究”，福建省自然科学基金计划项目“应用蛋白质指纹图谱技术快速鉴别诊断菌阴肺结核 ”、福建省医学创新课题“外周血TYMS mRNA表达与复治肺腺癌患者培美曲赛疗效的初步探讨”等。近年来，还成功申报福建省卫生厅青年科研课题14项、福州市科技局相关项目30余项。

4　福建省结核病临床学科发展面临的挑战

福建省三次结核病流行病学调查结果显示，活动性肺结核患病率1979年为910/10万（列全国第6位），涂阳患病率1979年为312/10万（列全国第1位）［8］；1990年肺结核患病率降为352/10万（降为全国第21位）［9］，涂阳患病率降为132/10万（列全国第11位）。

4.1临床耐药率高

4.1.1面上肺结核患者耐药状况

在全球基金项目的支持下，我省加入WHO/IUATLD全球结核病耐药性监测项目，进行药敏试验1452例，鉴定为结核分枝杆菌复合群1389例，总体耐药率为24.0%，耐多药率5.7%，广泛耐药率为0.1%，其中初始耐药率为20.7%，初始耐多药率为3.2%，获得性耐药率为36.8%，获得性耐多药率为15.7%，获得性广泛耐药率0.4%［10］。

4.1.2临床肺结核患者耐药率高

福建省疾控中心门诊二部对2001—2010年就诊者中的264例复治肺结核患者进行结核分枝杆菌耐药情况检测。结果显示，总耐药率为68.94%，总耐多药率（MDR-TB）为51.14%，总耐药率和总耐多药率青年组、老年组分别高达72.46%、75.55%；4种抗结核药耐药频率以RFP（57.2%）、INH（50.0%）为高，同时耐RH占首位。可见，复治肺结核患者的高耐药率应引起足够重视，需采取更多措施降低耐药率［11］。

福州肺科医院曾对2009—2010年门诊痰菌培养阳性并经菌种鉴定为结核分枝杆菌的440例患者进行药物敏感性测定，结果显示，同时耐HR 9.1%，耐HRE 2.7%耐SHR 9.8%，耐SHRE 15.0%，总MDR-TB为58.2%。

临床MDR-TB患者对二线药耐药情况也不容忽视。福州肺科医院的70例临床MDR-TB患者，对4种二线药氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）进行药物敏感性检测。其中，总耐药率为61.4%，对氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）耐药率分别为48.6%、40.0%、17.1%、7.1%。初治耐药率为57.7%，复治耐药率达63.6%。符合广泛耐多药（XDR-TB）诊断者5例（7.1%），包括初治者1例（1.4%），复治者4例（5.7%）。结果显示，耐多药结核病患者对这4种抗结核二线药物的耐药率已经到了一个较高水平，应引为重视［12］。

4.2耐药性结核病难以应对

其主要原因有：

4.2.1结核菌基因突变因素

许多结核分枝杆菌具有对某种抗结核药的耐药基因，自然对某种抗结核药有耐药性。福州肺科医院与国家CDC联合开展的国家自然科学基金资助项目研究表明［13］，在110株结核菌临床分离株中，有73株为RFP耐药株，通过聚合酶链—单链构象多态性（PCR—SSCP）分析，利福平耐药株中，有47株（64.38%）有突变存在，其中有36株（76.6%）出现rpoB基因突变。此外，结核菌katG基因的完全缺失或是inhA编码基因突变度可能导致对异烟肼（INH）的耐药。此外，也由于结核菌具有自然突变性，从而产生耐药。

4.2.2初始诊断过于简单

2012年，国外有报道指出：MDR-TB的广泛流行与患者在公共卫生机构或医院的诊断与治疗不充分有关。

《2000年全国结核病流行病学抽样调查报告》指出［14］：“本次流调的初始耐药率为18.7%，其中近60%的初始耐药病人对2种以上的抗结核药物、10.2%对4种以上抗结核药耐药；初始病人中INH+RFP耐药者占40.8%，这一结果对目前初治菌阳病人以INH和RFP为主的四联方案治疗是一个潜在的威胁。”

众所周知，耐INH的患者，如果依然用一线标准化疗方案治疗，不久也会对RFP产生耐药，这就形成了耐多药结核病。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示［3］：“一线抗结核药品耐药率为36.8%。其中，初治患者对一线抗结核药品耐药率为36.9%，复治患者对一线抗结核药品耐药率为35.9%”，如此高的耐药率仅用简单的诊断方法是难以应对的。

4.2.3初始治疗方案缺乏个体化

病原微生物在演变，而治疗未能根据病情、痰菌情况、既往用药史及药敏试验结果而制定相应的化疗方案，这不能不说是产生耐药结核病和治疗失败的重要原因之一。例如，在原发耐异烟肼或利福平耐药率较高的地区或个例，即使采用规范的HRZE（S）全程治疗方案，也仅仅是相等于无效的单药治疗方案，从而很快就转为耐多药结核病。正如我省CDC专家所说［15］：“要彻底治疗初治病例，应从有无原发耐药、选择化疗方案与疗程3个方面考虑。初治病例的治疗原则是针对原发耐药，预防继发耐药，争取疗程结束前痰菌阴转，防止初治演变为复治病例。”这一论述非常正确。

4.2.4对患者治疗管理督导不力

患者没有按方案全程规范治疗，中断或间断用药是造成耐药的主要原因。全面贯彻DOTS策略不够，包括对患者治疗管理督导不力等。

《2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编》指出，在流调前已诊断的137例已知患者中，有123例曾接受过抗结核治疗。接受治疗者中，中断治疗者28.5%。其中在综合医院治疗者中断治疗率占57.1%，结防机构中断治疗者占17.7%，结核病院/专科医院中断治疗者1例［3］。这样高的间断、中断治疗率反映了治疗管理督导的不力。福州肺科医院调查显示，在166例复治涂阳肺结核住院患者中，无收入或低收入者占79.5%；60.2%患者觉得就医不便；住院前有中断用药史者占43.9%，中断用药≥2周者达52.1%［16］。

4.3人力资源紧缺

从我省面上的结核病防治人力资源来看，确实难以应对结核病诊疗的形势要求。按规范要求，我省、市、县级分别至少应由24名、143名和842名有经验的专业人员组成。目前，各级分别配备结核病防治专业人员17名、69名和461名，我省9个设区市共管辖86个县（市、区），医生人均服务人口数为78543人、半径为5.14千米、患者数为49（例），可见结核病防治人力资源之紧缺［17］。

我省临床结核病科医技人员也十分紧缺。以福州肺科医院为例，目前该院结核病科共有床位200张，结核学科专业医师近20人，其中主任、副主任医师10人。全年共发现并报告活动性肺结核3401例，其中肺结核3011例，肺外结核390例；接受住院结核病患者3119例。结核病科高级医师除承担住院病例诊疗任务外，还承担5个门诊诊室的专家诊疗任务，每个诊室日均接诊130～140例。结核科专家还需安排特定时间开展教学、下乡诊疗任务。

4.4实验室条件差

我省结核病实验室设施设备配置差，普遍停留在结核病检验的初级阶段。2013年，全省仅有50个县（市）区可以开展培养工作，仅4个设区市可以开展分枝杆菌菌种鉴定及药敏试验工作。生物安全2级及以上的负压实验室、生物安全柜、快速分子诊断仪器以及其他新的检测检验技术设备等配备明显不足，这些都严重阻碍了我省结核病实验室能力建设。

5　福州肺科医院结核病临床诊疗学科建设举措

5.1适应学科发展，制定相关制度

近几年来，福州肺科医院进一步制定并完善了医疗质量管理组织，包括医疗质量管理、药事管理、抗生素专项整治、医院感染管理、病案管理、输血管理委员会，定期研究医疗管理等内容；建立了出诊管理、特殊物品、高危物品分级管理制度，适应医院发展新需求；进一步制定和落实临床及医技科室医疗工作与医疗质量考核标准与实施方案，并每季度至少检查一次合理使用基本药物等情况；严格落实十六项核心制度，通过每月专项检查与重点抽查，每季度全面检查，发现问题及时反馈，对所有学科存在的问题提出整改并进行督查，促进管理制度落到实处。

5.2加大人才培养力度，促进重点专科建设

福州肺科医院从多方面采取措施，加大人才培养和引进力度，详细拟定技术人才培训和重点专科建设计划。2014年，该院先后选派医疗骨干40人次到全国、省内三甲医院等医疗技术先进单位进修、学习或专科培训。2014年开展“三基”理论考核2次，共参加149人次，并进行技能操作考核，达到了预期的目的，取得较好的效果；与“健康之路”签约预约门诊服务，方便群众就医。该院还与尤溪县医院等建立了长久协作医院关系。

2013年，该院接收本科、专科见习生、实习生797名；同年先后举办了“肺部疾病实用技术新进展研讨会”、“福建省福州胸外科学术新进展研讨会”、“结核病临床实用诊疗技术研讨班”，参会人员达1400多人次。通过这些举措加强了与全省各医院及基层医疗单位的联系与交流，提高并促进了本学科的进一步发展。

5.3发挥专科医院技术特色，加强与基层医院的合作

为充分发挥专科医院特色，福州肺科医院加强与基层医院的合作，扩展医院业务范围，从“送出去”、“迎进来”两条途径，加强医疗技术交流，采取了相应措施，如：派出主治医师以上专业人员下乡支持工作，2014年派出副主任医师以上专业技术人员600多人次到相关医院协助疑难病例会诊，针对传染病疫情，参加院外“法定传染病疫情分析技术培训班”、“结核病防治规划新指南培训”等。

5.4积极推进科研与教学工作

5.4.1积极推进医疗科研工作

福州肺科医院努力探索“科技兴医，科技兴院”的新路子，不断加大院内医学科研管理力度，健全科研制度和激励办法，增加医院科研资金投入，完善科研工作的配套设施建设，鼓励医护人员积极开展科研工作。同时，结合专业技术特点，引进并开展新技术、新疗法和新项目。为更好地满足临床和科研需要，近年该院新增6台大型检验设备，结核分枝杆菌耐药基因位点检测仪可以快速对病人结核菌耐药情况进行判断，分枝杆菌菌种鉴定仪可以快速鉴定结核和17种非结核分枝杆菌，大型生化仪器，每小时可进行2000个标本测试，大大提高了检测效率，缩短门诊患者肝功能检测报告时间。

5.4.2顺应科技与形势发展

福州肺科医院网络远程会诊系统已于近年正式开通运行。通过这一平台，可与中国结核病防治临床中心进行语音视频交流；还开展了远程结核病诊疗技能培训，进行影像检查信息采集和传输，讨论病人病情，指导对患者的检查和制定最佳诊疗方案等。目前，该系统还与上海肺科医院、山东胸科医院、广州胸科医院、哈尔滨胸科医院等成功进行网络对接，并向本省各地开展远程结核病诊疗技能培训。

5.4.3认真开展健康教育与健康促进工作

近年，福州肺科医院投入数万元经费用于健康教育与健康促进工作，包括：充分利用健康教育宣传栏、禁烟标志、各种指引标识牌、就诊流程、检查注意事项、文化长廊、门诊大厅LED投影设备、院刊科普专栏等阵地，广泛宣传卫生保健知识；各科室将健康教育纳入每月一次的工休座谈会；根据病人具体情况和呼吸道传染病流行态势，有针对性地进行健康指导，发放相关健康教育处方；2014年组织社区健康教育活动7场，发放健康教育宣传材料1000多份，举办肺结核以及有关哮喘、慢性肺阻及过敏性疾病专题公益讲座5场，加强对健康教育与健康促进工作的监管力度，每月随机询问各病区5名患者或家属，调查健康教育落实情况，知晓率达98%。

6　福建省结核病临床学科发展思路

我国为结核病高发国家，要在20年内达到“初步消灭”结核病是难以实现的。但是，随着科学技术的发展，我们必须针对WHO近年提出的“全球每年约有300万人‘错失’早期发现与治疗的机会”，“特别是对于所有受到MDR-TB感染者所给予的诊疗措施还很不力”等方面，尽心尽力寻求发展，以便为结核病控制工作发挥临床诊疗方面应有的作用。

6.1建立并积极发挥医院联盟作用

《全国结核病医院联盟规章》指出：“本联盟宗旨：组织和团结全国结核病医院，以公益性以及社会责任为导向，以贯彻国家结核病防治规划为目标，以提高医院管理及诊疗水平为目的，开展医院间的交流与合作，开展联盟与国内外机构间的交流与合作，提高结核病管理和诊疗水平，为结核病患者更好服务。”本着《全国结核病医院联盟规章》精神，福建省也应该推动“以结核病作为主要诊疗病种、结核病编制床位大于60张的医疗机构，包括胸科医院、肺科医院、传染病医院、结核病防治所等”形成联盟关系，发挥其相应的积极作用。联盟的业务范围为：（1）贯彻、设施全国及福建省结核病防治规划。（2）为我省卫生行政管理部门和业务部门制订结核病相关政策或规范提供咨询和帮助。（3）倡导和制定我省结核病规范化诊断、治疗、管理以及结核病健康促进制度。（4）开展结核病医院间的交流与合作，包括医院管理、学术交流、人才培养、科学研究及远程会诊等。（5）开展结核病医院与国内外机构间的交流与合作。（6）逐步建立结核病医院患者诊疗信息共享平台。（7）逐步建立结核病资源库，搭建我省结核病研究合作中心。

6.2肺结核诊断理念迫切需要更新

《结核病预防控制工作规范》（下称《规范》 ）［18］指出：结核病专科医院，“除常规的分枝杆菌检查项目外，承担其他结核病诊断新技术、新方法的实施和基础研究，承担分枝杆菌最终的菌种鉴定工作。” “有条件的地（市）可以在省参比室的核准和指导下开展分离培养及药物敏感性测定工作。”

《规范》还指出：“各级结核病实验室根据结核病防治工作需要和当地实际情况，开展相应的结核病实验室检查。结核病实验室检查主要包括：涂片抗酸染色显微镜检查、分枝杆菌分离培养、分枝杆菌药物敏感性试验、分枝杆菌菌种鉴定、分枝杆菌基因分型、分枝杆菌血清学及核酸扩增检测等。”《规范》特别指出：“分枝杆菌药物敏感性试验对于结核患者合理的药物选择、合适的药物剂量以及针对耐药患者的预防控制具有积极的作用。”

2013年国家卫计委颁布的《结核病防治管理办法》（下称《办法》）［19］重申了上述指令。为此，我们认为，福建的肺结核诊断不应停留在应用百余年的痰涂片诊断技术，应该执行《规范》所提出的要求，推行“结核病诊断新技术、新方法”，至少应普及开展“分枝杆菌分离培养、分枝杆菌药物敏感性试验、分枝杆菌菌种鉴定”。

6.3关于结核病治疗

《结核病防治管理办法》指出，结核病定点医疗机构应当对肺结核患者进行诊断，并对其中的传染性肺结核患者的密切接触者进行结核病筛查。承担耐多药肺结核防治任务的结核病定点医疗机构应当对耐多药肺结核可疑者进行痰分枝杆菌培养检查和抗结核药物敏感性试验。结核病定点医疗机构应当为肺结核患者制定合理的治疗方案，提供规范化的治疗服务。设区的市级以上结核病定点医疗机构严格按照实验室检测结果，为耐多药肺结核患者制定治疗方案，并规范提供治疗。

关于耐多药结核（MDR-TB）治疗与管理，《结核病防治管理办法》提出：（1）依据既往用药史和/或药物敏感试验采用标准治疗方案或个体化治疗方案。（2） 坚持联合用药的原则，方案中包括3种以上敏感或未曾使用过的抗结核药物。（3）痰菌阴转后继续治疗至少18个月，总疗程为24～36个月。（4）实施全程督导管理，有条件地方的耐多药结核病患者在强化期应该住院治疗。

6.4快速发现结核感染者和患病者

6.4.1引进并普及新的检测技术

积极探索引进先进技术，以弥补当前的不足。目前，我省除少数专科单位外，基层或是大多数县（市）对于肺结核的诊断，依然采用痰涂片找抗酸杆菌或培养法，这已经难以应对现实疫情的需求。

6.4.1.1快速检测结核感染者

目前，对于儿童结核感染者或是菌阴肺结核的发现，仍是一大难题。对于结核感染，现在依然用的是19世纪的PPD皮肤试验。该试验需要在72小时后观察结果，且容易出现假阳性或假阴性，对重症结核病如急性血行播散性结核病、结核性脑膜炎以及免疫低下患者，多出现假阴性从而难以辅助诊断。再者，对于是结核分枝杆菌或是非结核分枝杆菌感染，更是难以鉴别。

2014年，有专家报道了对儿童活动性肺结核诊断的新的T细胞活化标记结核试验结果。作者采取前瞻性研究方法，于2011—2012年间，在姆贝亚医学研究中心，通过痰培养结核分枝杆菌和外周血单个核细胞检测确认为结核的儿童共130名进行 TAM-TB检测的评估。结果，130名儿童中，有17名TAM-TB检测结果未能证实。作者认为TAM-TB检测对结核诊断的灵敏度为83.3%，特异性为96.8%。平均诊断的中位时间为5天。作者认为tam-tb法是一种快速、准确的血液测试，以提高对儿童结核病诊断的潜力［20］。

此外，目前国际上已应用γ-干扰素释放试验成熟的技术，如T-SPOT-TB（T-SPOT）试剂盒和QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）试剂盒，这两种试剂盒分别根据ELISPOT 和ELISA 的原理而设计。

有学者收集16 篇关于γ-干扰素释放试验对儿童结核病诊断的独立研究。一项META 分析显示，γ-干扰素释放试验在结核病患儿中诊断的敏感度与PPD 试验相似，为85%；而在健康儿童中筛查潜伏结核感染者时，由于其不受卡介苗接种的影响，显示出了较高的特异度（90%～100%），远高于PPD 试验（56%）。

6.4.1.2新型荧光肺结核检测方法

美国研究人员开发出一种简单易行的新型肺结核检测方法，只需在检测装置中加入痰液，若含有结核杆菌，检测装置就会发出荧光，有需要的人还可在家自行检测。

美国斯坦福大学等机构研究人员报告说，结核杆菌会分泌一种名为BlaC的酶，据此设计出一种能与这种酶反应的分子，两者反应后会发出荧光。在此基础上制成的检测装置只需在其中加入痰液，若含有结核杆菌，检测装置就会发出荧光。这种检测装置可以由患者或疑似结核病者自行检测，如果自行检测者拿不准如何判断荧光，可用手机拍照后传给专业医生，无须亲自到医院就能获知检测结果。

6.4.1.3快速检测MDR-TB

目前我省仅福州肺科医院等少数单位应用分枝杆菌快速检测仪（BACTEC960）开展结核菌检测技术。但是，尽管是BACTEC960，目前仍有更先进检测技术有待应用。例如：

（1）快速检测MDR-TB

Xpert MTB/RIF法是一种新型的实时聚合酶链反应对结核分枝杆菌（MTB）和利福平（RIF）的检测技术。有学者评估了这一检测的性能和对耐利福平结核分枝杆菌在临床标本中的识别作用。该文作者分析了在韩国的二级医院住院的383例疑似肺结核患者的临床标本。通过Xpert MTB/RIF检测，与抗酸杆菌涂片、培养以及药敏试验（DST）进行对照。结果显示，Xpert MTB/RIF法的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为73.85%、99.03%、94.12%和94.72%。5例RIF耐药的Xpert MTB/RIF检测中，4例（80%）被确诊患为MDR-TB［6］。

Xpert MTB/RIF 试验作为MTB 检测的新方法，其临床指导意义尤为重要。该试验是2010 年WHO推荐使用的结核病诊断新方法。在已发表的文献中，共计有10 篇关于Xpert MTB/RIF 在成人结核病诊断中的独立研究。对患者呼吸道标本的研究发现，该试验在痰涂片阳性结核病中的敏感度为98%～100%，痰涂片阴性结核病中的敏感度为57%～83%。Mooure 等对Xpert MTB/RIF试验的影响因素进行了分析，结果显示，临床标本MTB 含量越高，Xpert MTB/RIF 试验结果阳性率越高；标本冻存时间长短对Xpert MTB/RIF 试验结果影响不明显。有研究评估了Xpert MTB/RIF 在非呼吸道标本中（脑脊液、胃液、组织、胸水、尿液、粪便）诊断结核病的价值。结果显示，以临床综合诊断结果为肺外结核病的诊断金标准时，Xpert MTB/RIF 试验的敏感度较高，为77.3%～95.0%，特异度达到98.2%～100.0%。

（2）EMB CAB检测

新泽西州立大学一项新研究证实：结核菌耐药性的产生，往往是以分步进行的方式积累突变，虽然初始突变的影响最小，但病菌获得其他突变后会发展高层次的耐药。这项研究发表在Nature Genetics杂志上。

一线抗结核药物乙胺丁醇（EMB）的作用机制在于阻断结核菌保护性细胞壁合成所需的细菌基因。这些结核菌中几个基因（统称EMB CAB操纵子）的突变，已确定在耐药结核菌株中存在，并且单基因突变已被认为能致使结核菌产生耐药性。

（3）BACTEC 960检测技术应该普遍推行

结核菌快速检测系统（BACTEC 960）检测技术较传统的L-J结核菌培养具有快速、检出率高、可信度高等性能，且对于发现早期耐药有着一般培养不可替代的作用，所以应该在本省普遍推行，以利于早期发现耐药性结核病并施以针对性治疗。

6.5关于MDR-TB、XDR-TB治疗问题

亟待开发新型抗结核药物来克服结核杆菌的耐药性问题，国外在试行的药物有：

6.5.1氟喹诺酮类药物（FQs）

FQs具有半衰期长、杀菌活性强、可与其他抗结核药联合使用等特点，成为缩短疗程和抗耐药的重要候选药物，同时还有杀伤持留菌的功效，其通过抑制DNA促旋酶活性来抑制细菌生长。但是，最近研究发现，结核分枝杆菌五肽重复蛋白Mfp A可以模拟DNA结构，能直接与促旋酶互作从而阻断氟喹诺酮的结合。MfpA突变可以降低结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性，这表明MfpA可保护DNA旋转酶免受氟喹诺酮的影响。但在体外的无细胞体系中，MfpA并不能保护氟喹诺酮对DNA促旋酶活性的影响。这说明在结核分枝杆菌中可能存在其他因素影响MfpA的功能。

6.5.2阿维菌素有望治疗结核病

阿维菌素（Avermectin）通常用以祛除寄生虫病。近期，加拿大不列颠哥伦比亚大学的微生物学家发现该药有治疗肺结核作用，包括对耐多药和广泛耐多药临床分离株结核分枝杆菌有效。为此，他们认为，阿维菌素可以被用来治疗肺结核［21］。

6.5.3利奈唑胺（linezolid）或可治疗XDR-TB

刊登在国际著名杂志NEJM上的一项研究结果揭示了linezolid对于治疗XDR-TB有明显疗效，而且很少有病人产生耐药性。该药物是治疗急性细菌感染的有效药物。然而接受该药物治疗的病人有82%都表现出了明显的不良反应，可能是由于服用药物的关系。

6.5.4关于Bedaquiline（Sirturo双芳基喹啉类抗结核药，中文药名：贝达喹啉片)

Bedaquiline是一种新的口服类的抗分枝杆菌药。它对结核分枝杆菌（MTB）和非结核分支杆菌（NTM），尤其是结核分枝杆菌复合体（MAC）和脓肿分枝杆菌（单克隆抗体）以及耐多药结核（MDR-TB）的治疗是有效的。它可与5种药物联合使用，疗程为6个月。常见的副作用包括恶心、关节痛、厌食和发热［22-23）。

福州肺科医院与北京胸科医院联合进行“耐药结核病综合治疗临床研究”，包括应用氯法齐明治疗耐药结核病，与西安杨森《TMC207-TiDP13-C209》，全球多中心抗结核新药新药贝他喹啉（原代号TMC207）的研究，争取能早日应用于临床。

6.6有针对性地应用个体化治疗方案

2010年全国第五次流调已经发出警言：“结核分枝杆菌对检测的4种一线抗结核药物的任一耐药率为36.8%，初治患者为36.9%，复治为35.9%；对检测的7种二线抗结核药物的任一耐药率为24.6%，初治患者为25.7%，复治为17.9%；对检测的11种抗结核药物的任一耐药率为42.2%，初治患者为42.7%，复治为38.5%。”我国 2000年《流调报告》针对当时的耐药情况就已经指出：“这一结果对目前初治菌阳病人以INH和RFP为主的四联化疗方案治疗的一个潜在的威胁”。而今，这样高的耐药率，如果我们依旧还用不适宜的方案，即对新发肺结核患者仅根据涂片痰检结果即投以统一化疗方案的治疗方法，显然是有悖于科学性和人道主义的。为此，应尽速采取对新发现的肺结核患者，依据痰菌培养和药敏测定结果有针对性地选定合理的个体化治疗方案。

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课题组成员：

1. 陈力舟，福州肺科医院副院长，副主任医师；

2. 陈晓红，福州肺科医院科主任，主任医师；

3. 王琳，福州肺科医院院长，主任医师；

4. 黄明翔，福州肺科医院科主任，主任检验师；

5. 王洁，福州肺科医院科主任，副主任医师；

6. 林淑芳，福建省疾病预防控制中心科长，副主任医师；

7. 黄智忠，福建省疾病预防控制中心，副主任医师。