碳酸镧在维持性血液透析患者中疗效及安全性的Meta分析

卢志，魏芳 ，王立华，于海波，王喆，杨洁，姜埃利



循证医学

碳酸镧在维持性血液透析患者中疗效及安全性的Meta分析

卢志，魏芳 ，王立华，于海波，王喆，杨洁，姜埃利

目的评价碳酸镧（LC）在维持性血液透析患者中的治疗效果及安全性。方法计算机检索MEDLINE （1966—2014.12）、Embase（1974—2014.12）、Pubmed（1996—2014.12）、Cochrane library、中文万方数据库（1996—2014.12）、CNKI（1979—2014.12）期刊数据库。分别以碳酸镧、血液透析及Lanthanum carbonate、Hemodialysis为检索词，检索有关LC治疗维持性血液透析的文献，且符合纳入和排除标准的参考文献作为补充。由2名评价员独立对纳入的文献进行质量评价和数据提取，用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果共纳入9项随机对照试验，共2 674例患者。Meta分析结果显示，与对照组相比，LC组具有相似的血钙（WMD= -0.24，95%CI：-0.61～0.14，P=0.21）、血磷（WMD=0.14，95%CI：-0.02～0.30，P=0.08）水平及血磷控制率（RR=0.91，95%CI：0.70～1.17，P=0.44），较低的高钙血症发生率（RR=0.17，95%CI：0.06～0.47，P=0.000 7）和血钙磷乘积水平（WMD=-2.17，95%CI：-3.99～-0.35，P= 0.02），较高的甲状旁腺激素（iPTH）水平（WMD=105.69，95%CI：70.38～141.00，P＜0.000 01）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）水平（WMD=6.47，95%CI：0.43～12.50，P=0.04）。2组患者各种消化系统不良事件发生率差异均无统计学意义。结论LC应作为优先选择的磷结合剂来控制维持性血液透析患者的血磷水平。

碳酸镧；磷结合剂；维持性血液透析；Meta分析

高磷血症是维持性血液透析患者中普遍存在的并发症，心脑血管疾病仍是透析患者的首要死亡原因。有研究显示终末期肾脏病患者总体死亡率及心血管疾病发病率的增加与血管钙化有关［1］。对于通过饮食及血液透析控制血磷效果不理想的患者，常常选用磷结合剂来控制血磷。传统的磷结合剂包括含钙磷结合剂（Calcium-based phosphate binders，CBPBs）、含铝磷结合剂及司维拉姆（Sevelamer hydrochloride，SH）等。含铝磷结合剂由于铝中毒的风险现已很少使用，含钙磷结合剂是目前有效、廉价、使用最广泛的磷结合剂。然而，其与高血钙和血管钙化的关系越来越受到关注，因为这被认为是心血管疾病死亡率的一个重要预测因素［2］。碳酸镧（Lanthanum carbonate，LC）是一种新型的非含铝非含钙磷结合剂，既往研究报道LC在透析患者的治疗中不会导致高钙血症，而且肯定了其疗效及安全性［3］，但是LC是否优于传统的磷结合剂尚不确定。本文通过系统评价LC在维持性血液透析患者中的治疗效果及安全性，探讨LC是否优于传统磷结合剂，旨在为血液透析患者血磷的控制提供一定的循证医学依据。

1　资料与方法

1.1检索策略计算机检索MEDLINE（1966—2014.12）、Embase（1974—2014.12）、Pubmed（1996—2014.12）、Cochrane library、中文万方数据库（1996—2014.12）、CNKI （1979—2014.12）期刊数据库中发表的有关LC在维持性血液透析患者中治疗效果及安全性的文献。中文检索词：碳酸镧，血液透析。英文检索词：Lanthanum carbonate，Hemodialysis。同时检索符合纳入标准的参考文献作为补充。

1.2纳入标准（1）研究类型。所有研究均为随机对照试验（RCT），纳入中文和英文文献。（2）研究对象。维持性血液透析患者。（3）干预措施。对照组采用传统磷结合剂治疗，LC组给予LC治疗。（4）结局测量指标。血磷控制比例，高钙血症发生率，血管钙化、骨代谢结果，血钙、血磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、骨特异性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BAP）水平以及不良事件发生率。

1.3排除标准合并肿瘤及其他严重的慢性疾病或合并严重感染。非血液透析患者LC与传统磷结合剂治疗的比较。结局指标中不包含上述的主要结局指标。

1.4文献质量评价及资料提取质量评价：依据Cochrane评价手册［4］及本中心既往发表的研究［5］中所提供的步骤及方法对所有符合纳入标准的文献进行质量评估和资料提取。包括6个方面：随机方法的产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性的结果报告、其他偏倚。对于每个纳入的研究，对上述6个方面分别作出低偏倚风险、高偏倚风险、不清楚3种评价。资料的提取：由2位研究者独立提取资料并互相核对，若对资料有不同意见需通过协商或由第3位研究者共同讨论解决。缺乏的资料通过电话或信件与作者进行联系予以补充。提取资料主要包括：第一作者姓名、发表时间、研究方法、样本例数、研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施、随访时间、结局测量指标等数据。

1.5统计学方法依据本中心既往发表的研究［5］中所提供的步骤及方法对数据结果进行统计学处理：采用RevMan5.2软件进行数据分析，计数资料采用相对危险度（RR）进行评估，计量资料采用加权均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应量。各效应量均以95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异质性。当各研究间无统计学异质性（I250%，P 0.1）时，采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性（I2＞50%，P＜0.1）时，对可能导致异质性的因素用逐一排除的敏感性分析方法分析其异质性来源，若异质性依然存在，则采用随机效应模型进行Meta分析。

2　结果

2.1检索结果及纳入文献质量评价共检索到相关文献190篇，通过阅读题目和摘要初筛获得27篇文献，进一步阅读全文排除非RCT 11篇，非血液透析6篇，重复数据1篇，最终纳入9项研究［6-14］，包括2 674例患者。见表1。纳入研究的质量评价：9篇文献中2篇为交叉（Cross-over）RCT，7篇为平行（Parallel）RCT，均判断为低风险。结果数据无缺失，均判断为低风险。其余方面均未提及，没有足够信息判断高风险或低风险。

Tab. 1 Characteristics of included literature表1　纳入文献的特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1血磷控制率纳入5项研究［6-8，10-11］，各研究间异质性较大（I2=85%），采用随机效应模型分析，结果显示LC组与对照组间差异无统计学意义（RR= 0.91，95%CI：0.70～1.17，P=0.44），见图1。

2.2.2高钙血症发生率共纳入6项研究［6-7，10-13］，各研究间异质性较大（I2=77%），采用随机效应模型分析。结果显示LC组患者高钙血症发生率明显低于对照组（RR=0.17，95%CI：0.06～0.47，P=0.0007），见图2。

Fig.1 Comparison of phosphate-controlled rates between LC and control groups图1　LC组和对照组患者血磷控制率的比较

Fig. 2 Comparison of incidence rates of hypercalcemiabetween LC and control groups图2　LC组和对照组患者高钙血症发生率的比较

Fig. 3 Comparison of serum calcium levels between LC and control groups图3　LC组和对照组血钙水平的比较

2.2.3血生化标志物血钙、血磷、血钙磷乘积、血iPTH及BAP水平（1）共5项研究［8-11，14］比较了2组患者血钙水平的变化，各研究间异质性较大（I2= 85%），采用随机效应模型分析。结果显示2组间差异无统计学意义（WMD= -0.24，95%CI：-0.61～0.14，P=0.21），见图3。（2）共6项研究［8-12，14］比较了2组患者血磷水平的变化，各研究间异质性较小（I2= 39%），采用固定效应模型分析。结果显示2组间差异无统计学意义（WMD=0.14，95%CI：-0.02～0.30，P=0.08），见图4。（3）共6项研究［7-10，12-13］比较了2组患者血钙磷乘积水平的变化，各研究间异质性较小（I2=0%），采用固定效应模型分析。结果显示LC组患者血钙磷乘积水平明显低于对照组（WMD=-2.17，95%CI：-3.99～-0.35，P=0.02），见图5。（4）共5项研究［8-12］比较了2组患者血iPTH水平的变化，各研究间异质性较大（I2=69%），采用随机效应模型分析。结果显示，2组差异有统计学意义（WMD=76.28，95%CI：21.20～131.36，P=0.007）。为了解异质性来源，进行敏感性分析，剔除文献［8］后，异质性明显降低（I2=0%），剔除该研究后采用固定效应模型分析。结果显示LC组iPTH水平高于对照组（WMD= 105.69，95%CI：70.38～141.00，P＜0.000 01），见图6。（5）共4项研究［6，8，11-12］比较了2组患者血BAP水平的变化，各研究间异质性较大（I2=69%），采用随机效应模型分析。结果显示LC组BAP水平高于对照组（WMD=6.47，95%CI：0.43～12.50，P=0.04），见图7。2.2.4血管钙化共3篇研究［9，13-14］报道了LC及传统磷结合剂对血液透析患者血管钙化的影响，由于以上研究均使用不同的方法来评估血管钙化程度，所以并未进行统一Meta分析。

Fig. 4 Comparison of serum phosphorus levels between LC and control groups图4　LC组和对照组血磷水平的比较

Fig. 5 Comparison of serum calcium - phosphorus product levels between LC and control groups图5　LC组和对照组血钙磷乘积水平的比较

Fig. 6 Comparison of serum iPTH levels between LC and control groups图6　LC组和对照组血iPTH水平的比较

2.2.5不良事件消化系统不良反应是磷结合剂最常见的不良事件，本研究中2组患者各种消化系统不良事件发生率差异均无统计学意义：恶心（RR= 1.02，95%CI：0.89～1.15，P=0.81），见图8；呕吐（RR= 3.94，95%CI：0.45～34.38，P=0.22），见图9；腹泻（RR=0.95，95%CI：0.56～1.61，P=0.85），见图10；便秘（RR=0.66，95%CI：0.42～1.03，P=0.07），见图11。

Fig.7 Comparison of serum bone alkaline phosphatase levels between LC and control groups图7　LC组和对照组血骨特异性碱性磷酸酶水平的比较

Fig. 8 Comparison of incidence rates of nauseabetween LC and control groups图8　LC组和对照组恶心事件的比较

Fig. 9 Comparison of incidence rates of vomitingbetween LC and control groups图9　LC组和对照组呕吐事件的比较

Fig. 10 Comparison of incidence rates of diarrheabetween LC and control groups图10　LC组和对照组腹泻事件的比较

Fig. 11 Comparison of incidence rates of constipation between LC and control groups图11　LC组和对照组便秘事件的比较

2.3偏倚评估以血磷水平为指标进行漏斗图绘制分析发表偏倚，结果显示散点分布基本对称，提示无明显偏倚，见图12。

Fig. 12 Funnel plot of serum phosphorus 图12纳入研究的漏斗图

3　讨论

限磷饮食和使用磷结合剂是维持性血液透析患者控制血磷水平的常用方法，磷结合剂能降低患者血磷水平，这与患者生存率的升高相关。LC作为一种新型的磷结合剂，用于降低透析患者血磷水平，之前的研究显示LC无铝毒性，且对骨细胞的功能及活性有明显益处［15］，但其样本量较小，尚需更多的RCT研究证实。

3.1疗效及安全性疗效方面：本研究中共3篇研究［9，13-14］报道了LC及传统磷结合剂对血液透析患者血管钙化的影响，其结果显示LC相较于传统磷结合剂能明显延缓冠状动脉及腹主动脉钙化进程，可以有效延缓维持性血液透析患者血管钙化。本研究没有评价LC对患者死亡率的影响，但是其较低的高钙血症发生率及有效延缓血管钙化进程都被认为是心血管事件死亡率的保护性因素，当然还需要更大规模和更长期的实验研究进一步证实。安全性方面：本研究结果显示，LC与传统磷结合剂相比较，其引起消化系统不良事件如恶心、呕吐、腹泻、便秘的发生率无差异，具有相似的安全性。

3.2与其他研究结果异同关系Dellanna等［16］研究显示LC明显降低患者血磷、血钙、血钙磷乘积，且药物不良反应发生率仅为2%，低于对照组，这与本研究结果有些不一致，可能与该研究仅为单一人种且样本量较小有关。另外的一项研究显示，LC能显著降低患者血钙磷乘积水平，同时能降低患者尿磷排泄量，有效控制髙磷血症的发生［17］，但该研究患者均为接受血液透析前的慢性肾脏病（chronic renal failure，CKD）患者，所以该研究未纳入本研究中统一比较。另外，Seifert等［18］的研究显示LC与对照组相比较并未明显改变患者血磷、尿磷、血管钙化以及骨-矿物质等指标，这与本研究结果相差较大，可能是因为该研究患者仅为早期CKD患者。

总之，LC作为一种新型磷结合剂，能有效控制血磷水平，降低高钙血症发生率，同时能延缓血管钙化进程，应当作为优先选择的磷结合剂来控制维持性血液透析患者的血磷水平。当然，本研究尚有很多不足之处：（1）仅纳入维持性血液透析的患者，而腹膜透析及未接受透析治疗的CKD患者均未纳入研究。（2）本研究未评价患者全因死亡率、住院率、心血管事件、骨代谢等指标，研究结果尚需进一步完善。（3）纳入的文献数量及患者数量较少，尚需更大规模、更长时间的RCT研究支持。

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（2015-10-13收稿2015-12-03修回）

（本文编辑李鹏）

Efficacy and safety of lanthanum carbonate in patients on maintenance hemodialysis：a Meta-analysis

LU Zhi，WEI Fang ，WANG Lihua，YU Haibo，WANG Zhe，YANG Jie，JIANG Aili
Department of Blood Purification，the Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China Corresponding Author E-mail：weiwei258@vip.sina.com

Objective To assess the treatment efficacy and safety of lanthanum carbonate（LC）in patients on maintenance hemodialysis. Methods MEDLINE（1996—2014），Embase（1974—2014.12），Pubmed（1996—2014.12），Cochrane library，Chinese Wanfang database（1996—2014.12）and CNKI（1979—2014.12）were searched. Lanthanum carbonate and hemodialysis were used as Chinese and English search terms respectively，and the articles met the inclusion and exclusion criteria were used as supplements. Quality assessment and data mining were conducted by two independent investigators who performed Meta-analysis using RevMan5.2. Results Nine trials with 2 674 participants were included in this study. The Meta-analysis showed that there were similar blood levels of calcium［WMD= -0.24，95%CI：（-0.61）-0.14，P=0.21］，phosphorus［WMD=0.14，95%CI：（-0.02）-0.30，P=0.08］and phosphate control rates（RR=0.91，95%CI：0.70-1.17，P=0.44）between control group and lanthanum carbonate group. There were lower incidence rates of hypercalcemia（RR= 0.17，95%CI：0.06-0.47，P=0.000 7）and blood levels of calcium-phosphorus product［WMD=-2.17，95%CI：（-3.99）-（-0.35），P=0.02］，and higher levels of parathyroid hormone（iPTH，WMD=105.69，95%CI：70.38-141.00，P＜0.000 01）and bonespecific alkaline phosphatase（BAP，WMD=6.47，95%CI：0.43-12.50，P=0.04）in these two groups. There were no significant differences in incidence rates of gastrointestinal adverse events between two groups. Conclusion Lanthanum carbonate should be used as preferred choice of phosphate binders to control serum phosphorus in patients on maintenance hemodialysis.

lanthanum carbonate；phosphate binders；maintenance hemodialysis；Meta-analysis

R453.9

A

10.11958/20150211

天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科（邮编300211）

卢志（1988），男，硕士，住院医师，主要从事肾脏病血液净化研究

E-mail：weiwei258@vip.sina.com