胰腺癌术中放疗的临床研究进展

郑苗丽 冯勤付



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胰腺癌术中放疗的临床研究进展

郑苗丽 冯勤付

冯勤付 主任医师，硕士生导师。1984年湖南医学院毕业，1990年获协和医科大学硕士学位，1999年-2000年赴美国杜克（Duke）大学学习，一直在中国医学科学院肿瘤医院从事肿瘤放射治疗，在胸部肿瘤的诊断和治疗、放射性肺损伤以及术中放疗有较深的造诣，作为第一作者或通讯作者发表论文30余篇，参加6部著作的编写，负责多项国家和省部级课题。

【摘要】2011年发表的全球癌症数据显示：在发展中国家，胰腺癌发病率和死亡率在男性分别为2.7/10万人和2.5/10万人，女性分别为2.1/10万人和2.0/10万人，两者非常接近。5年总生存率仅约5%，而诊断后能切除者仅占20%，术后局部复发率高达50%～80%，5年生存率仅为20%。在40%不可切除的局部晚期和伴有远处转移者，预期寿命仅为6～10个月。然而，其标准综合治疗仍没有达成完全共识。但提高局部控制率和减少治疗毒副反应是治疗的趋势。术中放疗有剂量学优势和直视下进行治疗的优势，已越来越多的应用于胰腺癌的治疗，成为综合治疗中的重要一部分。

【关键词】胰腺肿瘤； 治疗； 生活质量

胰腺癌是死亡率极高的恶性肿瘤，2011年发表的全球癌症数据库统计［1］发展中国家的发病率和死亡率，男性分别为2.7/10万人和2.5/10万人；女性分别为2.1/10万人和2.0/10万人。这不仅显示胰腺癌发病率较高，而且治疗效果差，5年总生存率仅约为5%［2-3］。胰腺癌早期诊断困难，诊断后可切除者仅为20%，不可切除的局部晚期和发生远处转移者分别约占40%。另外，解剖部位特殊，也是可切除率仅为5%～20%的原因［4］。即使给予手术切除，术后局部复发率高达50%～80%，5年生存率仅为20%左右［5-6］。对于80%局部晚期和远处转移者，即使给予积极治疗，其预期寿命仅为6～10个月［7］。目前，其标准综合治疗方案仍未达成完全共识。但提高局部控制率和减少治疗毒副反应，而延长生存期和提高生存质量是治疗趋势［8-11］。术中电子线放疗有其特有剂量学优势和直视下设野治疗优势，IORT将越来越多的应用于临床治疗中，成为综合治疗中的重要部分。

一、应用IORT治疗胰腺癌的理论基础

近年已有的研究显示，胰腺癌行外照射（external beam radiotherapy，EBRT）联合化疗比单纯化疗可减少局部复发［12］，但由于EBRT的剂量受限于周围正常组织的耐受性，尤其是小肠，使肿瘤不能给予更高剂量达到令人满意控制，而且副作用大。即使运用先进的放疗技术，如IMRT （intensity-modulated radiation therapy，IMRT），仍可能会因小肠和胃的毒副作用承受力不高［13］。术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）是指在手术中切除肿瘤后对术后的瘤床、淋巴引流区，或残存肿瘤，或不能切除的肿瘤，在术中直视下设野，给予一次性大剂量照射。由于是在直视下设野，能使肿瘤受到大剂量照射的同时保护周围正常组织，从而提高了肿瘤局部控制率和生存率及生存质量。目前，IORT可以单独或作为EBRT的辅助治疗手段来治疗胰腺癌。国外Valentini等［14］和Jingu等［15］的研究认为IORT可提高局部控制率，减少局部复发率。而且因减少了瘤床周围正常组织的照射受量，较好的保护器官功能，不仅缩短了患者住院时间，也减少了术后放疗剂量。Claudio等［16］也发现单纯EBRT组比IORT+EBRT组的局部复发率高（P=0.01）。

二、IORT的照射剂量及方法

目前的IORT主要由可移动式术中放疗专用电子线医用直线加速器来实施，其使用的能量由肿瘤大小来决定，其术中放疗剂量由治疗目的和肿瘤周围的正常组织的耐受性决定。对于不可切除的肿瘤，由于肿瘤大小不一，常需要12或更高的18 MeV 的β线才能达到足够的照射深度。其剂量依单纯术中放疗或结合术后放疗来决定；单纯术中放疗时，需无胃肠等空腔器官在照射野内时，可2000 cGy～2500 cGy，否则照射剂量为1500 cGy或以下，以免导致出血或更严重的穿孔等并发症的发生。而不能手术切除者的多数，需结合手术后的放疗或同步放化疗，术后外照射4500 cGy～5000 cGy。对于肿瘤切除术或全胰切除术者，术后的瘤床区和易复发转移部位仅需较低的预防剂量，大约1500 cGy。能量的选择依据需要照射的深度来决定，根据不同照射深度可选择为6～9或12 MeV的β线。另外，还要求在手术中，肿瘤放射治疗学专家与外科医师商讨肿瘤大小、侵润和转移情况来决定治疗目的和照射野大小，选择限光筒的直径即照射野通常要比肿瘤直径大1 cm或更大些。对于肿瘤切除者，只需给予瘤床和淋巴结易转移复发部位，过大范围容易导致增加放疗副作用。大家知道，肿瘤的局部控制率与照射剂量呈正相关。因此，常用15 Gy或稍低的IORT剂量联合EBRT 45 Gy，90%剂量曲线包括需照射的深度。当IORT难免照射到部分小肠组织时，为了防止严重的晚期并发症的发生，外照射要尽力保护小肠；虽然小肠可耐受剂量为45 Gy，但通常认为＜30 Gy的剂量是更安全的。

三、有关IORT的临床研究

外科手术是胰腺癌的主要治疗手段，但由于肿瘤进展快，且呈浸润性生长，可侵入临近肌肉、神经、血管或沿着肌肉、神经、筋膜、血管等扩散到较远的区域，常常在诊断时已无法手术。随着放疗技术的进步和发展，放疗成为胰腺癌，尤其是局部晚期病变的主要治疗方法。而IORT是在手术中直视下设野对肿瘤或瘤床区进行一次性大剂量照射，弥补了手术和EBRT的不足，使胰腺癌的肿瘤局部控制增加。胰腺癌的术中放疗技术是从1978年开始应用于临床，主要为局部晚期患者，使用模式为手术联合术中放疗及术后放疗或化疗。尽管术中放疗开展较早，但有关的临床研究报道不多，而且研究病例数较少，绝大部分为回顾性分析。

目前的研究均显示：胰腺癌给予单纯IORT后，可提高局部控制率，可在长期生存方面获益。Messick等［17］报道了2001年～2006年21例胰腺切除术联合IORT的患者与2004年～2006年27例单纯胰腺切除术的患者之间局部控制率、生存率及并发症等方面的比较，发现两组均没有在术后1个月内死亡，其发生并发症概率也相似。但局部控制率在IORT组和单纯手术组分别为18%和12%，局部控制时间分别为14个月和7个月，两组远处复发率分别为47%和32%，远转控制时间分别为11个月和6.5个月。可能因病例少的原因，在中位生存期、特定阶段生存期和特定部位生存期无差异。Sophie等［18］报道了1978年～2010年共194名不可切除的局部晚期胰腺癌行IORT结果，中位生存期为12个月，1、2、3年生存率分别为49%、16%、6%，6名患者（3%）生存期＞5年，2年的局部进展率和远转率分别为41%和28%。多因素分析显示，IORT的限光筒直径≤8 cm（HR：0.51，P=0.009），察尔森年龄-并发症指数≤3（HR：0.47，P=0.001），化疗（HR：0.46，P＜0.001）可得到生存获益；同时有以上三种良好预后指标者，中位生存期为21.2个月。我们医院也比较了不可切除胰腺癌行术中放疗和对照组的研究，结果发现两组的中位生存时间分别为9.4个月和4.8个月，IORT组较对照组有明显的生存优势（P=0.029）。

随着IMRT、IGRT等技术的应用，胰腺癌IORT后联合EBRT的研究逐渐增加，同样也在提高局部控制率和生存方面获得益处。日本放疗肿瘤研究委员会（JROSG）于2011年对870名中的144名不可手术的局部晚期胰腺癌患者进行回顾性分析［19］，其中113名（78.5%）行IORT+EBRT，114名（79.2%）行IORT联合化疗（其中89人给予吉西他滨3周共1000 mg/m2，42名给予5-FU连续输注200 mg/m2/d～300 mg/m2/d）。IORT和EBRT的平均剂量分别是25 Gy和45 Gy。中位随访9.6个月， 91.0%病人发生肿瘤进展，其中 41.7%（60例）为局部进展。行IORT+EBRT的患者2年局部控制率（50.9%）明显比单纯行IORT的（17.5%）高（P= 0.0004），2年总生存时间和中位生存时间分别为14.7个月和10.5个月。Christopher等［20］报道了1978年～2001年杜克大学医学研究中心的150名局部晚期胰腺癌患者，所有患者均接受了IOERT联合外照射和5-FU为主的化疗；150名患者的总1年、2年和3年生存率（OS）为54%、15%、7%，中位和平均生存时间为13个月和17个月。总之，IORT+EBRT治疗模式可有良好的局部控制率和较少的毒副反应。

由于胰腺癌诊断时有约40%的患者出现了远处转移，因而联合化疗的综合治疗不仅有可能治疗远处转移，还可以预防和减少远处转移的风险，从而提高生存期。前面提到的JROSG的Kazuhiko等［19］研究还发现114名行IORT联合化疗的患者2年总生存率为18.3%，比较没有化疗的0%，得到了更好的生存（P＜0.0001）。单因素分析中，化疗对OS有影响（P=0.0001）；多因素分析中，化疗是预后影响因素（P=0.028），IORT联合化疗可在生存方面可获益。Shunji等［21］对198名不可切除的胰腺癌患者给予实验性的开腹手术，120名患者给予IORT，80名接受了化疗，60名没有接受任何治疗。结果显示IORT和以吉西他滨为主的化疗是预测预后的独立因素（HR：0.51，P＜0.001；HR：0.43，P＜0.001）。IORT是腹膜转移患者预后好的独立预后因素（HR：0.24，P=0.011）。我院对186名不可切除局部晚期胰腺癌患者进行数据分析，所有患者均行IORT，其中68例患者联合同步放化疗（吉西他滨），发现给予15 Gy 或以下的IORT联合术后同步放化疗的总生存期（11.23个月）比单纯IORT的患者（7.23个月）长，提示IORT联合同步化疗有明显的生存获益（P＜0.001）。

我们在2011年对16例术中不可切除的T4期胰腺癌进行单纯术中放疗，中位剂量18 Gy能达到同期术后同步放化疗相似的生存率及局部控制率疗效［26］。今年的总结数据发现，术中放疗结合术后放疗的中位生存时间达12个月，在单纯术中放疗28例病人中（因肿瘤与胃十二指肠关系不密切）给予单纯术中放疗16 Gy～20 Gy，中位剂量18 Gy，中位生存期为12.1个月，与术中放疗结合术后放疗者相似，而在术中放疗剂量为≤15 Gy无术后放疗者，中位生存时间仅为7.33个月。

由于胰腺癌IORT的研究绝大部分都是小样本量的回顾性分析，缺乏相对科学的大样本量的回顾性分析结果和前瞻性随机对照研究。而且回顾性研究中标准性不足，如病例的样本量、病理类型比例、原发部位、肿瘤大小和期别、原发与复发患者比例、IORT的剂量、EBRT开始时间和剂量、化疗方案和介入时间等等很多因素均不一致，使得各项IORT研究结果各家差异较大和可比性非常差。

四、IORT的并发症

IORT能够在手术切除肿瘤或暴露病灶的情况下，直接照射病灶、瘤床、残存病灶或容易淋巴转移区，使得肿瘤周围的正常组织、皮肤、软组织、神经、血管、骨关节、肠管和肾脏等免受或少受放射线照射损伤，并可调节β线的剂量和能量，保护肿瘤周围的正常组织，但这不意味着IORT没有并发症。一般而言，术中放疗是单次大剂量照射，其生物效应是同剂量体外照射的2倍～2.5倍，随剂量增加甚至更高。因为不同正常组织的相对生物学效应值（relative biological effectiveness，RBE）是不相同的，也就是说个体或个体组织耐受程度不一，而且随照射剂量的增加，其生物学效应差异更大，加上对空腔器官保护不佳，使得不同组织的急慢性毒副并发症出现的情况不一样。目前，并发症多为神经炎、切口感染和肠瘘等。

我院王成锋等［22］发现行IORT对手术时间、术中出血等指标及术后恢复情况无明显影响，而术后血液毒性、疼痛缓解、CA19-9明显下降和生存期差异均有统计学意义（P=0.029）。随后王成锋等［23］对另外115名局部晚期胰腺癌患者行IORT时发现术后早期并发症包括胃瘫12例（10.4%），出血4例（3.5%），胆瘘1例（0.9%），胰瘘1例（0.9%），腹腔感染3例（2.6%）和肾功能不全2例（1.7%）。除1例患者因消化道出血死亡外，其余患者的并发症经治疗后均获得痊愈。我院翟医蕊等［24］对2008年～2009年行52例IORT的患者进行急性毒副反应的观察，发现其中19例胰腺癌患者，给予IORT剂量10 Gy～15 Gy。在术后出现腹痛10例、血液学变化8例、恶心呕吐8例、食欲下降6例、腹泻l例、便秘1例、消化道出血l例和肺栓塞1例，但这些并发症与术中放疗无明确的关系。IORT不仅可有效抑制肿瘤的生长、延长患者的生存、其毒副作用小、对术后恢复无显著影响、安全可靠、结合外照射可以提高肿瘤控制、而不明显增加并发症。

综上，IORT作为胰腺癌综合治疗方案中的一部分或单纯术中放疗，可在不增加或不明显增加毒副反应的情况下，缓解疼痛等症状，改善生活质量，提高局部控制率及生存期，有着很好的应用前景。然而，目前的研究仍有众多不足之处：1.随着胰腺癌辅助化疗的进行，不明显增加毒副反应的情况下，降低远处转移的几率，保持长期局部控制率显得尤为重要［25］，这也提示今后需要新型的系统或更加积极的局部治疗；2.IORT对设备要求高，既要满足放射治疗的条件，又要满足手术无菌环境，尽管目前国内开展术中放疗的单位越来越多，但仍无法在全国各级医院普及；3.对于局部晚期胰腺癌的IORT治疗仍没有一个统一的剂量标准、辅助治疗模式和并发症评价标准，使得各机构研究结果的可比性不是很令人满意；4.由于之前的研究样本量都还不够，且回顾性分析占多数，我们需要更多的大样本前瞻性随机对照试验来得出令人信服的结果；5.术中放疗结合术后放疗也存在术后放疗最佳时间、剂量和是否同步放化疗等证据的不足。

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（本文编辑：杨明）

郑苗丽， 冯勤付. 胰腺癌术中放疗的临床研究进展［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（1）： 6-10.

The progress in clinical research on intraoperative radiotherapy for unresectable pancreatic cancer

Zheng Miaoli， Feng Qinfu. Department of Radiotherapy， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China
Corresponding author: Feng Qinfu， Email: 13811300221@163.com

【Abstract】Based on the Global Cancer Statistics 2011， in developing country the incidence rate of pancreatic cancer was as high as the mortality rate， which was 2.7 per 100，000 and 2.5 per 100， 000 in males respectively while 2.1 and 2.0 in females respectively. Five-year over survival rate was about 5% for patients with pancreatic adenocarcinoma historically. Unfortunately， only 20% of patients with tumors were resection after diagnosis， and with 20% of 5 year of survival rate and 50%～80% of local failure rates after resection. Most of patients with advanced diseases （nearly 40%） and metastatic disease （nearly 49%）were unresectable and had only 6 to 10 months to survive. However， the optimal management for the patients with pancreatic cancer patients still requires clarification. At present， all of the treatment is aming to bring more benefits in local control tumor and reduce normal tissue damage. Intraoperative radiotherapy （IORT）is an attractive strategy for administration of a single high dose of ionizing radiation during the surgical intervention targeted at the primary tumor and has the advantage to enabling healthy tissues to be displaced and shielded from the radiation beam. Therefore， IORT should become a significant new method in combined treatment pancreatic cancer.

【Key words】Pancreatic neoplasms； Therapy； Quality of life

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.02

作者单位：100021 北京，中国医学科学院 北京协和医院肿瘤医院放疗科

通信作者：冯勤付，Email：13811300221@163.com

收稿日期：（2016-1-5）