直肠癌术前新辅助放疗进展

石芳 于金明



•述评•

直肠癌术前新辅助放疗进展

石芳 于金明

于金明 中国工程院院士，博士，研究员，山东省肿瘤医院院长，中央保健专家。中华医学会放射肿瘤学专业委员会前任主任委员、中国抗癌协会放疗专业委员会主任委员、山东抗癌协会理事长，现任《中华肿瘤防治杂志》等多家杂志的主编或副主编、《International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》国际编委。首获国家科技进步二等奖两项、山东省科学技术最高奖一项、省科技进步一等奖三项。主持多项国家863、国家十五、十一五重大攻关课题、国家自然科学基金课题。多次应邀到美国斯坦福大学等国际著名大学和医疗机构进行学术讲座，多次应邀到国际学术大会做主题报告。近年来共在国内外学术杂志发表论文近500篇，其中在《Cancer》、《J Nucl Med》、《Int J Rad Onc Biol Phys》等国际著名SCI杂志收录80余篇。培养硕士生、博士生、博士后90余名。

【摘要】术前同步放化疗是局部进展期可切除直肠癌的标准治疗。取得了与术后同步放化疗相似的生存率，并进一步降低了局部复发率，同时提高了保肛率。通过术前同步放化疗达到病理完全缓解的患者有更好的预后。本文将介绍直肠癌术前放疗的进展。

【关键词】直肠肿瘤； 治疗； 磁共振成像； 病理学

结直肠癌是世界范围内三大常见肿瘤之一，随着生活方式的改变，其发病率呈上升趋势。直肠癌占全部结直肠癌的1/3。以手术为主的综合治疗是直肠癌根治性的治疗手段。在过去的十几年中，随着多个大型Ⅲ期临床实验结果的公布，对于局部进展期直肠癌（T3-4和/或N0-2）术前同步放化疗联合根治性手术治疗已成直肠癌的标准治疗模式［1-3］。术前同步放化疗较术后放化疗取得了相似的生存率，并能够提高R0切除率，降低局部复发风险且增加保肛率。

一、直肠癌术前同步放化疗的适应症

目前NCCN指南推荐，对距肛缘12 cm以下的局部进展期直肠癌患者标准治疗为术前同步放化疗。准确的诊断与分期是直肠癌治疗的基础。虽然目前多排螺旋CT广泛应用于直肠癌的诊断，但直肠磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）与内镜超声结合能够提高直肠癌诊断的准确率。直肠内镜超声（rectal endoscopic ultrasound，ERUS）能够准确诊断早期直肠癌，被认为是直肠癌术前分期最准确的手段。而直肠MRI因为能够准确提供直肠与盆腔其他器官的解剖关系，被认为是直肠癌术前诊断的金标准［4-7］。

对于T4期的患者，术前放化疗对提高R0切除率疗效是肯定的。但T3期直肠癌是一组异质性较大的肿瘤，尤其是T3N0的患者，是否都需要进行新辅助放化疗，目前尚有争议。

既往的研究表明，随着肿瘤浸润深度的增加，患者预后明显变差。T3期肿瘤侵犯超过直肠固有肌层，但侵犯的距离差异很大。Merkel等［8］的研究表明，无论淋巴结的转移情况如何，肿瘤浸润深度小于5 mm的T3a期患者5年肿瘤相关生存率为85%，显著高于≥5 mm的患者（肿瘤相关生存率为54%，P＜0.01）。Shin等造词［9］对200例ypT3的患者进行亚组分析时，发现肿瘤浸润深度是独立的预后因素，浸润深度小于5 mm的患者，其预后明显优于浸润超过5 mm的患者。浸润深度为5 mm是目前较为通用的截断值。Mercury的研究表明［10］，直肠MRI评价为无高危因素（直肠系膜间隙无侵犯、脉管内无癌栓并且浸润深度小于5 mm）的患者单纯手术后局部复发率仅为1.7%。

因此，2013年ESMO指南推荐，对直肠癌应根据复发风险进行分层治疗。分层指标主要依据MRI评价结果，包括肿瘤浸润深度（T分期）、淋巴结转移数目（N分期）、肿瘤距肛门的距离、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia， MRF）和肠壁外脉管（extramural vascular invasion， EMVI）侵犯情况等，最终可分为极低危组、低危组、中危组和高危组［11］。中危组：包括低位的T2期、肿瘤浸润深度大于或等于5 mm并且MRF未受侵犯的T3期、存在淋巴结转移、或是部分T4a期（如仅侵犯部分腹膜）。高危组：指MRF受侵犯的T3期直肠癌、以及T4a和T4b或髂血管旁淋巴结转移。对于中高危组患者，术前同步放化疗能给这类患者带来获益［11］。

二、直肠癌术前放疗方式

目前国际上最常用的术前放疗方式有两种：常规分割放疗和短程快速放疗。

常规分割术前放疗方案，是给予患者盆腔常规分割放疗DT 50～50.4 Gy /25～28 f，休息4～6周后进行手术。此时肿瘤组织坏死和纤维化明显，可以达到缩小肿瘤与降期的目的。同时周围组织急性放射反应已经消退，降低了手术难度与并发症。缺点是从发现肿瘤到手术治疗间隔时间长，增加了远处转移的几率，而且增加了患者经济上的负担。

短程快速术前放疗方案由瑞典学者提出，具体为给予患者25 Gy/5 f/5 d放疗，48小时内进行手术。短程放疗与常规分割治疗相比降低了远处转移的可能，缩短了住院时间，并且减少了患者放疗的费用，更容易被患者和外科医生接受。但缺点也很明显：术中出血、切口愈合不良、吻合口瘘等风险加大；间隔太短，没有给放疗充分发挥效果的时间［12］。降期和保肛的作用减低，而且术前短程强化放疗也不符合放射生物学原理，高单次剂量易产生更多的急性和晚期反应，也可能对疗效产生影响。

术前放疗具体选择常规分割放疗或短程快速术前放疗目前仍有争议。波兰的实验［13］比较了两种放疗的疗效：常规放疗的保肛率是58%，而短疗程为61%，但常规放疗能带来更高的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率（16% vs 1%）。Maas M的研究表明［11］，术前常规放疗能提高患者的局控率，并有15%～27%的患者获得pCR，而pCR率与预后相关。因此，常规分割放疗是目前多数放疗中心的首选。对于高龄或不能耐受长疗程放化疗的患者，可考虑5 Gy×5次的短疗程放疗。

三、直肠癌术前同步放化疗的疗效评价

直肠癌术前同步放化疗后pCR率与预后相关。Park等［14］回顾分析了725例术前结束新辅助放化疗的局部晚期直肠癌患者的病理反应与预后的关系。术后病理为ypT0N0（占18.1%）的为完全缓解（complete responce， CR），ypT1-2N0（占29%）为中度缓解（intermediate response， IR），ypT3-4N0（占22.6%）或ypTxN0（占29%）的为缓解差（poor response， PR）。CR、IR、PR组的5年生存率分别为93.4%、87%和77.3%（P=0.002）；5年无复发生存率分别为90.5%、78.7%和58.5% （P＜0.001）。通过术前同步放化疗达到pCR的患者预后更好，所以新辅助治疗后的疗效评价对预测患者预后非常重要。

新辅助治疗后的评价方式包括了肛门指诊、影像学及肠镜检查等，传统的影像学检查如超声内镜、CT或常规MRI等仅能从形态学评估疗效，预测的准确率在30%～60%之间，术后病理结果仍是目前诊断的金标准。

（一）病理学评价

目前新辅助放化疗后患者的病理学评价仍基于TNM分期，但第七版AJCC和美国病理学家协会［15］及NCCN指南要求，病理报告应该包括对新辅助治疗的疗效进行分级计分：即TRG（ tumor regression grade）评分，分别为0分（完全反应，即未发现活的肿瘤细胞）、1分（中度反应，即有单个或小簇癌细胞残留）、2分（轻度反应，即残留癌灶，间质纤维化）和3分（反应不良，即有少数或无肿瘤细胞消退，大量癌残留）。既往采用的TRG评分标准包括Mandard标准［16］和Dworak标准［17］等均为5个等级，但新标准与之相比对患者的预后价值相似，并在不同病理医师间可重复性更好［18］。

黏液湖是新辅助治疗后出现的独特的病理现象，其产生机制尚不明确。多数研究及指南认为，黏液湖当中并无肿瘤残留，应界定为完全反应［19-20］。间质炎性反应是肿瘤放化疗后的常见现象，Lim的研究［21］表明，放化疗后炎性细胞浸润的比例与患者的预后相关。炎性细胞比例较纤维化比例高的患者往往预后更好。这些与放化疗相关的独特病理反应与预后的关系都需要更多证据来论证。

（二）MRI评价

随着MRI技术的进步，目前普遍将其应用于直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价。并且有越来越多的研究采用MRI相关参数来预测放化疗疗效。

高分辨成像序列的T2加权成像可清楚显示直肠壁的各层结构，准确判断肿瘤的浸润深度、淋巴结转移数目、直肠系膜筋膜甚至脉管侵犯情况。MERCURY的研究表明［10］，直肠癌放化疗后在高分辨成像序列进行MRI的肿瘤退缩分级（mr tumor regression grade， mrTRG）及环周切缘的判断，可对患者的远期生存做出预测，而且与病理TRG的符合率较高。Shihab等［22］的研究表明，好的mrTRG评分往往局部复发率更低。因此，在放化疗后应用高分辨MRI对肿瘤再次进行T、N分期评估和TRG评分，对于指导下一步治疗及预后都是十分必要的。

MRI弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种能在活体反应水分子扩散能力及运动方向的功能成像技术，可用于直肠癌的诊断。其表观弥散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）在治疗过程中的动态变化也可用于放化疗的疗效预测。一项多中心的研究表明，将DWI联合常规MRI有助于提高不同评估者对pCR诊断的准确性和一致性［23］。但也有学者提出［24］：治疗后瘤床出现的水肿、坏死和纤维化，可能使ADC值下降，影响了评估的准确性。

尽管MRI在评价肿瘤放化疗疗效方面有其独特的优势，但目前并不能有效区别pCR及显微镜下微病灶残留，还需要结合其他检测方法共同评估。

综上所述，术前同步放化疗是局部进展期直肠癌的标准治疗，但其具体放疗方式选择有待进一步研究。新辅助治疗后的疗效评价与患者预后的关系越来越受到关注，值得更多研究进行探讨。

参 考 文 献

［ 1 ］ Sauer R， Becker H， Hohenberger W， et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med，2004， 351（17）： 1731-1740.

［ 2 ］ Bosset JF， Collette L， Calais G， et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med， 2006， 355（11）：1114-1123.

［ 3 ］ Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med， 1997， 336（14）： 980-987.

［ 4 ］ Smith JJ， Garcia-Aguilar J. Advances and challenges in treatment of locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol， 2015， 133（16）：1797-1808.

［ 5 ］ Samdani T， Garcia-Aguilar J. Imaging in rectal cancer： magnetic resonance imaging vs. endorectal ultrasonography. Surg Oncol Clin N Am， 2014， 23（1）： 59-77.

［ 6 ］ Brown G， Davies S， Williams GT，et al. Effectiveness of preoperative staging in rectal cancer： digital rectal examination， endoluminal ultrasound or magnetic resonance imaging？ Br J Cancer， 2004，91（1）：23-29.

［ 7 ］ Al-Sukhni E， Milot L， Fruitman M， et al. Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T category， lymph node metastases， and circumferential resection margin involvement in patients with rectal cancer： a systematic review and meta analysis. Ann Surg Oncol，2012， 19（7）： 2212-2223.

［ 8 ］ Merkel S， Mansmann U， Siassi M， et al. The prognostic inhomogeneity in pT3 rectal carcinomas. Int J Colorectal Dis， 2001，16（5）： 298-304.

［ 9 ］ Shin R， Jeong SY， Yoo HY， et al. Depth of mesorectal extension has prognostic significance in patients with T3 rectal cancer. Dis Colon Rectum， 2012， 55（12）： 1220-1228.

［ 10 ］ MERCURY Study Group. Extramural depth of tumor invasion at thin-section MR in patients with rectal cancer： results of the MERCURY study. Radiology， 2007， 243（1）： 132-139.

［ 11 ］ Glimelius B， Tiret E， Cervantes A， et al. Rectal cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up. Ann Oncol， 2013， 24 （Suppl6）： vi81-88.

［ 12 ］ Redel C，Sauer R.Neoedjuvant radiochemotherapy in rectal cancer；For which patient and tumor stages？ Front Radiat Ther Oncol， 2004， 38（1）： 13-23.

［ 13 ］ Bujko K， Nowacki MP， Nasierowska-Guttmejer A， et al. Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg， 2006， 93（10）： 1215-1223.

［ 14 ］ Maas M， Nelemans PJ， Valentini V， et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer： a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol， 2010， 11（9）： 835-844.

［ 15 ］ Park IJ， You YN， Agarwal A， et al. Neoadjuvant treatment response as an early response indicator for patients with rectal cancer. J Clin Oncol， 2012； 30（15）： 1770-1776.

［ 16 ］ Washington MK， Berlin J， Branton P， et al. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and retum. Arch Pathol Lab Med， 2009， 133（10）：1539-1551.

［ 17 ］ Mandard AM， Dalibard F， Mandard JC， et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer， 1994，73（11）： 2680-2686.

［ 18 ］ Dworak O， Keilholz L， Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis，1997， 12（1）： 19-23.

［ 19 ］ Ryan R， Gibbons D， Hyland JM， et al. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advance rectal cancer. Histopathology， 2005， 47（2）： 141-146.

［ 20 ］ Smith KD， Tan D， Das P， et al. Clinical significance of acelluar mucin in rectal adenocarcinoma patients with a pathologic complete response to preoperative chemoradiation. Ann Surg， 2010， 251（2）： 261-264.

［ 21 ］ Lim SB， Hong SM， Yu CS， et al. Prevalence and clinical significande of acelluar mucin in locally rectal cancer patients showing pathologic complete response to preoperative chemoradiotherapy. Am J Surg Pathol， 2013， 37（1）： 47-52.

［ 22 ］ Shihab OC， Taylor F， Salerno G， et al. MRI predictive factors for long-term outcomes of low rectal tumours. Ann Surg Oncol， 2011，18（12）： 3278-3284.

［ 23 ］ Lambregts DM， Vandercaveye V， Barbaro B， et al. Diffusion-Weighted MRI for selection of complete responders after chemoradiation for locally advanced rectal cancer： a multicenter study. Ann Surg Oncol，2011， 18（8）： 2224-2231.

［ 24 ］ Hein PA， Kremser C， Judmaier W， et al. Diffusion-Weighted magnetic resonance imaging for monitoring diffusion changes in rectal carcinoma during combined， preoperative chemoradiation： preliminary results of a prospective study. Eur J Radiol， 2003， 45（2）： 214-222.

（本文编辑：刘骞）

石芳，于金明.直肠癌术前新辅助放疗进展［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（1）： 2-5.

The progress in research on neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer

Shi Fang， Yu Jinming. Department of Special Ward， Shandong Cancer Hospital， Jinan 250117， China Corresponding author: Yu Jinming， Email: sdyujinming@163.com

【Abstract】Neoadjuvant chemoradiation therapy （CRT） has been established as the standard care for local advanced rectal cancer. This approach has reduced the risk of local recurrence， led to reliable tumor down-staging and more sphincter preserving. For all these reasons， it has similar survival compared with adjuvant chemoradiation. Patients who achieve pathological complete response （pCR） after CRT have better long-term outcomes.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Magnetic resonance imaging； Pathology

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.01

作者单位：250117 济南，山东省肿瘤医院特需一科

通信作者：于金明，Email：sdyujinming@163.com

收稿日期：（2016-1-1）