手术不再是肛管鳞癌的首选标准治疗模式：ESMO肛管癌临床实践指南解读

张荣欣 陈功 肖植涛



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手术不再是肛管鳞癌的首选标准治疗模式：ESMO肛管癌临床实践指南解读

张荣欣 陈功 肖植涛

陈功 广州中山大学肿瘤医院结直肠外科副主任、副主任医师、硕士研究生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会主任委员、CSCO执行委员会委员、美国临床肿瘤学会（ASCO）2015～2017年度学术委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员、MDT专委会常委兼副秘书长。2001年至2003年在澳大利亚ADELAIDE大学The Queen Elizabeth Hospital做访问学者。2010年被遴选为“CSCO-哈佛英才计划”第一批学员，赴美国哈佛大学麻省总医院进修“结直肠癌多学科综合诊治”培训课程。2005年以来一直从事NCCN指南结肠癌/直肠癌中文版翻译。以第一作者或通讯作者发表论文20余篇，包括：《Dis colon & rectum》、《J Cancer Res Clin Oncol》、《Ann Oncol》、《Int J Colorectal Dis》、《BMC Cancer》、《British J Cancer》和《Plos ONE》。主编《结直肠癌规范化诊疗：国际进展与中国实践荟萃》。

【摘要】2014年ESMO肛管鳞癌指南适用于肛管、肛门及肛周皮肤起源的鳞状细胞癌的临床诊疗。应该识别的高危因素包括是否经肛门性行为、HIV及HPV感染。肛管癌的分期标准依然是UICC/AJCC的TNM分期系统。局限性肛管癌的治疗目的是在获得良好的肿瘤局部控制基础上保全肛门功能。标准治疗是以5-FU为基础的同步放化疗（CRT）联合其他全身化疗药物，临床完全缓解率可达80％～90％，手术可作为多数I～III期肛管癌的挽救性治疗手段或早期肛周皮肤癌的主要治疗手段；转移性肛管癌的治疗主要是全身化疗，最常用的是顺铂联合5-FU的方案。可考虑联合局部放射治疗，以控制原发灶局部症状。

【关键词】肛管； 肿瘤， 鳞状细胞； 指南

就在不久前，外地某医院的一个同事通过微信给我发来了一个病例，咨询后续的治疗措施：男性，58岁，因便血诊断为肛管癌，病理为鳞状细胞癌（鳞癌），在当地医院通过CT检查未见远处转移，然后接受了腹会阴联合切除术（abdominal perineal resection，APR），术后病理报告为鳞状细胞癌，大小4×3 cm，侵犯肛管全层并累及肛提肌，系膜淋巴结14枚，均未见癌转移。

看到这个病例，内心还是有些难过，本来有机会留住的肛门，就这样被切除了，碰巧的是，最近还接连发生了几起类似的肛管癌医疗咨询事件，让我触动很大，意识到和其他癌症风生水起的规范化推广工作相比，小众疾病肛管鳞癌的临床实践，在相当多的医生眼里，还是极为陌生的，简单的当做肛管腺癌/直肠癌来处理了。

因此，我觉得很有必要再把最新版的欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）肛管癌的临床实践指南［1］和全国同道们一起来学习。在此要特别指出的是，该指南针对的“肛管癌”，实际上就是指鳞癌，个人认为，该指南内容适用于肛管和肛周皮肤的鳞状细胞癌。而对肛管腺癌的处理，则是和直肠癌一样。由于我国的肛管癌绝大多数属于腺癌［2］，鳞癌相当罕见，因此，我国的临床医生对肛管鳞癌的处理相对比较陌生，检索文献可以发现，直到2015年，国内部分肛管鳞癌患者仍然被按照直肠腺癌的模式来处理［3］，不能不说是一种遗憾。在此，笔者将该ESMO指南的精华部分做一解读。

一、病因学

在西方国家，HPV（human papillomavirus，人乳头状病毒）感染被认为是肛管鳞癌的第一位病因，大约80％～85％的患者能检测出HPV感染，在欧洲主要是16型和18型。HPV感染后首先导致肛管鳞状上皮病变-肛管上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN），目前，AIN被认为是肛管鳞癌的癌前病变。

肛门性交和多个性伴侣会增加HPV感染的机会，因而亦被认为是肛管癌的高危因素。

其他的高危因素包括HIV感染、器官移植后长期使用免疫抑制剂、长期使用糖皮质激素、吸烟和抑郁。

二、解剖、病理和分子生物学特征

肛管的定义一般有两个，解剖学肛管指齿状线至肛缘的部分，而外科学肛管则是指肛管直肠环（即肛管直肠连接部）平面到肛缘的部分，较解剖肛管长。ESMO指南适用的定义即指外科学肛管。直肠粘膜的柱状上皮细胞会向下延伸至距离齿状线上方大约1 cm处，然后开始了“肛管移行区”，为移行上皮；自齿状线以下，肛管内层上皮则为鳞状上皮。肛缘是指围绕肛门开口的有色素的皮肤边缘。该有色皮肤一般会向外侧放射状延伸大约5 cm。

肛管癌的淋巴引流也与肿瘤位置有关，近段肛管的淋巴引流同直肠癌，主要是向上沿肠系膜下血管区域引流；而紧贴齿状线上方的肛管淋巴引流方向则主要是阴部内区淋巴结和髂内血管区域淋巴结，最后，齿状线下方和肛周皮肤的肛管肿瘤淋巴引流主要是腹股沟、股血管和髂外血管区域淋巴结，了解这些差异，对判断淋巴结转移是属于区域转移还是远处转移、对具体分期的判断等具有重要意义。

在临床实践中，诊断肿瘤起源的中心位置并不清楚，而要对肛管、肛缘做出准确判断和区分也是十分困难的。因此，指南建议将肿瘤的解剖位置分为三部分：肛管内肿瘤、肛管周围肿瘤（掰开臀部即能肉眼看到肿瘤）和周围皮肤肿瘤（放射状距离肛缘5 cm内的皮肤）。

由于本指南是针对鳞癌，而肛管鳞癌的治疗模式与腺癌等其他肿瘤的治疗差异极大。因此，治疗前明确病理诊断是必须的。伴HPV感染的肛管癌，还需要注意筛查其他HPV相关肿瘤，如女性的宫颈癌、外阴癌。HPV感染相关的肛管癌，常常是p53野生型的，这可能是该类肿瘤对同步放化疗比较敏感的原因之一。

三、临床评估和分期

根据病史和临床表现、体检所见，尤其是肛门指诊，肛管癌的临床诊断很容易做出，病理活检是必须的，尤其是中国患者，由于多数是腺癌，更应在所有治疗开始前明确病理。

在影像评估方面，没有特别的地方，可以参照直肠癌。

关于分期，目前UICC/AJCC的TNM分期系统仍然是全球采纳的金标准，需要特别说明的是，和消化道其他肿瘤，包括食管鳞癌、胃癌或结直肠腺癌都不同的是，肛管癌的T分期和N分期有其独特之处，需要重点介绍。

T分期：和其他消化道肿瘤不同，肛管鳞癌的T1～T3分期不是按照浸润深度来进行分期，而是按照肿瘤大小分期，具体来说：Tis是AIN 2～3级；T1指肿瘤≤2 cm，2 cm＜T2≤5 cm，T3＞5 cm。T4的分类与其他消化道癌一样，为侵犯邻近器官的病灶而不论大小。

N分期：也和其他消化道癌以转移数目来分期不同，肛管癌的N1为仅有直肠周围淋巴结转移，N2为单侧的髂内和/或腹股沟淋巴结转移，N3为同时伴有直肠周围和腹股沟淋巴结转移，和/或双侧髂内和/或腹股沟淋巴结转移。由此可见，和直肠癌/肛管腺癌不同的是，对于肛管鳞癌，髂外和腹股沟淋巴结转移均属区域转移（即N范畴）而不是远处转移（M范畴），更加不可看到这些区域的淋巴转移而误认为患者为晚期从而消极对待。

四、治疗

治疗前要充分评估患者伴随的危险因素，合并HIV感染者，要积极抗病毒治疗，要努力劝告患者戒烟。

（一）局部局限性疾病的治疗

1.总体治疗原则：治疗的主要目的是在获得良好的肿瘤局部控制基础上保全肛门功能。治疗策略与低位直肠腺癌的治疗千差万别。纳入多学科综合治疗（multidisciplinary treatment，MDT）模式是必须的，包括肿瘤放疗、肿瘤内科、肿瘤外科、影像科和病理科。标准治疗是以5-FU为基础的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CRT）联合其他全身化疗药物，主要是丝裂霉素C （mitomycin），该方法可以让80％～90％的患者出现原发肿瘤完全缓解，而局部复发率大约15％。对大多数的病例，现今外科手术的作用，主要是作为挽救性手术。

2.手术的地位与价值：在1980年代以前，手术曾经是肛管鳞癌的主要治疗模式，而且，多与绝大多数患者，均需施行腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection，APR），但自从多学科综合治疗模式的疗效被肯定以后，手术作为主要方式的治疗模式被摒弃。当然，现今有部分患者还是适合于手术治疗的，主要是较小的病灶（＜2 cm），主要位于肛缘皮肤，能通过局部切除获得＞5 mm以上的安全切缘并同时保全肛门括约肌功能者，可以采用局部手术切除。除此以外，在现阶段，手术的主要适应证就是作为挽救性手段用于经过CRT而不能完全缓解、CRT后再次局部复发或肿瘤区域曾经接受过放疗的患者，一旦手术治疗，绝大多数患者需要APR。

3.同步放化疗（CRT）：是目前肛管鳞癌的主要根治性治疗手段，有多个随机对照研究支持，为I类推荐证据。最佳的放疗剂量尚不清楚，目前的标准是45～50 Gy，中间无治疗间歇期，对于II期或以上分期的肿瘤，可以考虑15～20 Gy的推量。目前推荐的放疗模式为50.4 Gy/28 F。

与放疗同步的标准化疗是5-氟尿嘧啶（5-FU）和MMC，具体用法为：5-FU 1000 mg/m2/天，24小时持续静脉输注（CIV），D1～D4，D29～32。MMC：12 mg/m2（最大剂量20 mg），静脉推注，D1。

4.治疗反应评估：在CRT完成后，肛管鳞癌会缓慢退缩，因此，应该定期评估肿瘤消退情况，肛门指诊（digital rectal examination，DRE）是最主要的手段，主要评估内容是肿瘤和/或溃疡是否完全消失。如果患者疼痛明显，可以在麻醉情况下进行检查。对腹股沟区淋巴结的检查也很有必要，应该结合仔细体检和影像学检查（CT、MRI，必要时PET/CT）。

关于关键性评估时间点的问题，尚有争议，由于治疗有肿瘤局部位置的水肿、纤维化，因此不推荐在CRT结束后8～12周进行局部活检来判断肿瘤是否完全消退，如果此时已经获得良好的影像学缓解，可以密切观察随访，尤其时当考虑进行挽救性手术而且很有可能需行APR手术时，更应该推迟确定性评估的时间，目前推荐CRT结束后的第26周进行终点评估，是最适合的，需要强调的是，如果此时评估肿瘤未达完全消退，需行挽救性手术，那么必须有病理学活检证实肿瘤残留。对原发瘤的影像学评估，标准推荐是核磁共振检查（MRI）。内镜超声（EUS）对于肿瘤残留与疤痕、炎症水肿的鉴别是很困难的。PET/CT的研究资料很少，更多的价值是检测其它部位的病灶而不是局部原发灶的情况。

5.基于分期的治疗推荐：（1）肛管癌：手术（根治性/局部切除）一般列为主要治疗手段的禁忌。I期：标准剂量的RT联合同步5-FU/MMC化疗，部分患者可以采用较低剂量的RT联合5-FU/MMC（但无随机对照研究数据）；II～III期：标准剂量的RT联合同步5-FU/MMC化疗。（2）肛缘皮肤癌：I期，分化好：局部切除，如果切缘阳性可再次切除或CRT；II～III期：标准剂量的RT联合同步5-FU/ MMC化疗。

（二）晚期/转移性疾病的处理

大约10％～20％的患者会出现远处转移，最常见的部位为腹主动脉旁淋巴结、肝、肺和皮肤。常常出现在那些局部治疗后原发肿瘤持续存在或复发的患者。总体预后不良，仅有10％患者能存活超过2年。治疗主要是全身化疗，具体方案取决于先前的治疗方案，并没有标准方案，目前最常适用的是顺铂联合5-FU的方案。卡铂、阿霉素、蒽环类以及伊立替康±西妥昔单抗均有报道用来治疗晚期肛管鳞癌并取得疗效。如果局部原发灶症状明显或局部肿瘤负荷明显的晚期肛管癌，也可以考虑在全身化疗的基础上加上局部放射治疗，以期缩小原发灶，控制局部症状。

伴有原发瘤残留的晚期患者，疼痛是主要症状，严重影响患者的生活质量，因此，止痛治疗尤其重要。

总之，肛管鳞癌是少见的肿瘤，与常见的直肠/肛管腺癌相比，治疗策略与手段大相径庭，需要临床医生了解基本的信息。ESMO的这个指南，简明扼要，可以提供重要的参考。

参 考 文 献

［ 1 ］ ESMO guideline working group. Clinical practice guidelines ［J］. Annals of Oncology， 2014， 25 （Supplement 3）： iii10-iii20.

［ 2 ］ 李力人，万德森，潘志忠，等.肛管腺癌49例的临床特点及其治疗［J］.中华胃肠外科杂志， 2006， 9（5）： 402-404.

［ 3 ］ 肖小珠，陈彬，朱未波，等.肛管鳞状细胞癌的诊治及预后［J］.中华胃肠外科杂志， 2015， （4）： 400-401.

（本文编辑：杨明）

张荣欣，陈功，肖植涛. 手术不再是肛管鳞癌的首选标准治疗模式：ESMO肛管癌临床实践指南解读［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（3）： 214-217.

Surgery is no longer the standard upfront treatment for squamous carcinoma of anal canal--brief introduction of the 2014 ESMO guideline for anal cancer

Zhang Rongxin， Chen Gong， Xiao Zhitao.Department of Colorectal Surgery， Sun Yat-sen University Cancer Center， Guangzhou 510060， ChinaCorresponding author: Chen Gong， Email: chengong@sysucc.org.cn

【Abstract】The 2014 ESMO guideline for anal cancer is used for diagnosis， treatment and follow-up of squamous cell carcinoma of the anus， including anatomically anal canal， anal margin and perianal skin. High risk includes anal intercourse， HIV infection and HPV infection. The current staging system for anal cancer is still the UICC/AJCC TNM classification for malignant tumor. Treatment goal for localized anal cancer is to achieve good control for primary lesion and preserve the function of anal sphincter. Standard primary treatment for this setting is 5-fluorouracil （5-FU）-based concurrent chemoradiation （CRT）， leading to complete tumour regression in 80％～90％ of patients. In this setting， surgery is used mainly as a salvagetreatment， or the primary option for small lesion involving perianal skin. For metastatic disease， systemic chemotherapy with 5-FU and cisplatin-based regimen is the primary treatment.

【Key words】Anal canal； Neoplasms， squamous cell； Guideline

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.004

作者单位：510060 中山大学肿瘤医院结直肠外科

通讯作者：陈功，Email：chengong@sysucc.org.cn

收稿日期：（2016-04-11）