胆病从肝论治 医药携手创新

肇晖

方邦江，上海中医药大学附属龙华医院急诊科主任、急救医学研究室主任、急诊医学教研室主任，主任医师、教授，医学博士、博士后，博士研究生导师，博士后合作导师。现兼任上海市医学会急诊分会副主任委员、上海市中医药学会急诊分会主任委员、中华医学会急诊分会全国常务委员、中国医师协会全国常务委员、中华中医药学会急诊分会副主任委员、中国中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员、中国医师协会中西医结合急救专委会副主任委员、世界中医药学会联合会急症专业委员会会长等学术职务。国家卫生与计划生育委员会国家重点临床专科中医急诊学科带头人，国家中医药管理局重点专科急诊学科带头人，国家中医药管理局重点学科中医急诊学科带头人，国家中医药管理局重点专科中医急诊协作组组长，全国中医、中西医结合急诊临床基地主任，中国中西医结合急救医学继续教育基地主任。并担任国家科技部奖励评审专家、国家自然科学基金项目评委、国家食品药品监督管理总局新药评审专家、教育部学位与科技奖励评审专家、卫生部医院等级评审专家、国家中医药管理局项目评审专家、上海市科学技术委员会项目评审专家，上海市医疗事故鉴定委员会专家等社会职务。

2016年4月18日，2015年度上海市科学技术奖励大会在上海展览中心举行。上海中医药大学附属龙华医院（以下简称龙华医院）急诊科主任、《上海医药》杂志编委方邦江教授领衔完成的“基于病证结合胆石病防治的系列研究与应用”项目荣获上海市科学技术进步奖一等奖，这也是上海市中医、中药和急救医学学科2015年度唯一获得一等奖的奖项。

胆石病是危害人类健康最常见的疾病之一，由于我国膳食结构西方化和人口老龄化，其发病率明显上升，给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，胆石病的防治研究具有重要的科学和社会意义。

目前胆石病主要以手术治疗为主，但肝内胆管结石、胆色素结石在我国仍然常见且难治，远期疗效差，并且手术后容易结石残留、复发和引起重症肝胆管炎、胆源性肝脓肿、重症胰腺炎等严重并发症，制约了外科手术的开展。中医药治疗胆石病“标本兼治”，融消炎、排石、溶石、防石、降脂为一体，尤其对肝内胆管结石、胆色素结石和结石的复杂、再生方面优势显著，并能避免手术所造成的医源性损害和手术并发症。

自20世纪70年代开始在著名海派中医“顾氏外科”顾伯华教授的带领下，龙华医院开始了长达40余年的临床研究，朱培庭教授率先提出了“胆病从肝论治”的学术思想，建立了“碎—排—溶—切—取—防”的整体治疗体系。实现了三代人在中医胆病领域的持续创新。

成功研制出具有良好临床疗效的上海市第一个国家中药新药“胆宁片”等3个国家级中药新药，促进了学科发展，探索出了一条以中医辨证论治为先导、产学研同步协调发展的中医现代化之路。

病证结合创新说

中医认为，胆与肝相连，附于肝之短叶间，有经脉互为络属，构成表里关系。胆汁来源于肝之余气，胆汁的正常排泄和发挥作用，亦依靠肝的疏泄功能。现代解剖、生理学认为，胆囊借疏松结缔组织附着于肝脏面的胆囊窝内，其血管、神经均来源于肝脏的分枝；胆道系统由胆囊、胆囊管、各级肝内胆管、肝脏毛细血管胆管组成；胆汁由肝细胞和胆管分泌而成。可见，肝与胆密不可分。

胆道疾病发生的根源在于肝脏，中医认为胆的生理功能主要是贮藏排泄胆汁，而胆汁的形成来源于肝之精气，乃肝之余气，泄于胆，聚而为。胆汁的正常分泌，有赖于肝阴的生化，胆汁贮藏排泄收于肝的疏泄、调节。

以胆道疾病最常见的胆石病、胆道感染为例，全国名中医、著名中医胆病专家朱培庭教授在长达半个世纪的研究中发现，其主要的病机为肝胆气郁、肝阴不足、肝胆湿热，研究团队分别采用了疏肝利胆、养肝利胆、清肝利胆相应的治疗方法，取得了良好的临床疗效。实验研究发现：胆结石豚鼠肝脏存在严重的脂肪变性、水肿，通过基因芯片筛查发现，胆石病肝脏多条胆固醇脂质转运与代谢基因表达异常。这些都充分证明了“胆病从肝论治”学术理论的科学性。

在提出“胆病从肝论治”的学术理论之前，胆石病临床证型主要认为是肝胆气郁。后来进一步通过临床调查研究发现，慢性胆囊炎、胆石病辨证主要归结为肝胆气郁和肝阴不足两型，并以肝阴不足型居多，而且肝阴不足的发生与患者的年龄密切相关， 尤其是50岁以上的中老年胆石病患者明显多于肝胆气郁型。

临床研究发现治疗胆石病的关键，不仅要清除胆石异物本身，并且要恢复肝脏的正常功能，防止病理性胆汁的产生，杜绝胆石的再生和复发。胆石病必须从肝论治才能正本清源。

基础研究立杆头

为了进一步阐释胆石病发病机制和中药治疗的机理，研究团队在胆石病基础研究领域进行了持续大胆而有益的探索，先后获得上海市和国家科学研究基金资助，多项研究处国内或国际领先水平。

在对117例肝郁气郁结证胆石症的患者进行临床观察研究中，收集了患者胃动素（MTL）、胆汁相对黏度、胆囊收缩素（CCK）以及胆囊收缩素A受体的基因相对表达量等数据，并进行统计、分析。结果显示，胆石症患者存在一定程度的胆囊收缩功能障碍。而根据中医辨证论治，采用疏肝利胆类中药治疗后，患者病情明显好转，相应提示胆囊收缩功能的临床指标也有改善。所以推测疏肝利胆类中药治疗胆石症起效的机制和途径可能与提高胆囊收缩功能有关。

实验证明了胆石病存在胰岛素抵抗的现象，并发现了胆石病胰岛素抵抗的信号转导通路的异常是其重要的病理机制。利胆中药改善胰岛素抵抗是治疗胆石病潜在的作用靶点。

性腺外雌激素合成代谢发现：脂肪组织芳香化在胆固醇性腺外雌激素合成代谢中具有重要作用，利胆中药干预性腺外雌激素合成代谢防治胆石病的形成可能是其新的机制。

有关胆道动力学的研究发现血液CCK、胆囊组织三磷酸肌醇（IP3）含量和Ca2+的浓度降低，胆囊组织细胞Gs、Gi、Cap蛋白及其mRNA的表达水平异常，是引起胆石病胆囊平滑肌细胞动力信号转导功能障碍、导致胆囊收缩能力下降的重要病理分子机制。G蛋白介导的Ca2+/Cap信号转导通路在胆石病形成中具有重要作用，利胆中药对其多靶点的干预作用是其治疗有效的主要作用机理。

肝脏是机体进行胆固醇代谢的主要器官，通过基因筛选发现胆固醇结石肝脏多条的代谢基因表达异常，这些发现有望成为治疗胆石病的新靶点。

研究团队建立了利胆中药的指纹图谱，并筛选出有效组分，实验还证明多种有效组分能减轻胆石症肝细胞的氧化损伤。

通过半个多世纪的胆石病研究，提出了“胆病从肝论治”的学术理论，建立了胆石病的证候标准、诊疗规范，完成了三个新药的开发，并从代谢和胆道动力学途径揭示了中药治疗胆石病的作用机制。

产学研结合走新路

顾伯华老先生当年说过“中医治疗急腹症是中医外科的发展”。70年代开始以顾伯华教授为核心，就建立了中医治疗胆石病的临床研究团队。当时外科急腹症病谱发生了改变，急性胆道感染、胆石病的发病呈上升趋势，甚至有的医院急性胆胰疾病的发病占到外科急诊的第一位。

20世纪60年代，在毛泽东主席“把医疗卫生工作的重点放到农村去”的号召下，在医院领导的安排下，顾老身体力行亲自带领急腹症研究组一行4人到农村基层蹲点开展中医治疗急腹症的科研工作。顾老将20世纪50年代治疗急性阑尾炎的复方“大黄牡丹汤”，从9味中药已取得满意疗效的基础上进行了全国最早的中药剂型改革，到1966年1月成功研制中药制剂锦红片，成功救治了1 213例急性单纯性、早期化脓性阑尾炎及243例血吸虫病阑尾炎患者，1977年获得了卫生部部级成果奖和上海科学大会重大科技成果奖。顾老的实践告诉我们两点：中医不仅能治慢病，中医同样可以治疗急病；中医要发展、要创新应该走小复方和剂型改革的道路。

20世纪70年代起，外科急腹症病谱发生了改变，急性胆道感染、胆石病的发病呈上升趋势，甚至有的医院急性胆胰疾病的发病占到外科急诊的第一位。在调查了胆石病中医辨证分型规律基础上，研究团队走上了产学研结合的道路，从中医辨证分型出发，开展对气郁型胆石病和肝阴不足型胆石病的系列新药开发之路。经过上海市科委、卫生局领导的支持，经过学校与医院方方面面的协作，经过团队兄弟们的艰苦努力，终于在一个科室内成功开发了三个国家级中药新药：新药政法颁布以来上海地区第一个国家级的中药新药、治疗气郁型胆石病的胆宁片，同属治疗气郁型胆石病的升清胶囊，以及治疗肝阴不足型胆石病的芍杞颗粒。

目前市场份额最大的就是胆宁片。胆宁片的主要成分包括大黄粉、虎杖、青皮 、陈皮 、郁金等，具有“疏肝利胆、清热通下”之效，是由龙华医院与原上海中药一厂的同志们历时8年，几经周折，终于于1991年开发成功，在上海药材公司开创的销售记录中，轰轰烈烈地于当年做到了1 300万的销售额。胆宁片的治疗从缓解慢性胆道感染、胆石病的临床症状，发展到今天能起到消炎、排石、溶石、防石、降脂、保护肝细胞、治疗便秘、脂肪肝、肝胆管结石、胆道术后综合症等多方面、多层次的作用，溶防治于一体，并与西药熊去氧胆酸（UDCA）与胆通同期比较，达到疗效居优的地位，成为胆道疾病的首选药物。目前“上药牌”胆宁片在全国各省市建立了销售网络，年销售额超亿元，被列入国家基本医疗保险目录（乙类）、国家低价药品目录和部分省市的基本药物目录，圆了当年上海市科委领导提出的年销售额过亿的梦。