子宫内膜癌组织叉头框转录因子O亚型3a与基质金属蛋白酶-14表达水平及相关性

王　莉　蔡　旺

(辽宁医学院附属第一医院妇产科，辽宁　锦州　121000)

子宫内膜癌组织叉头框转录因子O亚型3a与基质金属蛋白酶-14表达水平及相关性

王莉蔡旺

(辽宁医学院附属第一医院妇产科，辽宁锦州121000)

〔摘要〕目的检测子宫内膜癌中叉头框转录因子O亚型(FOXO)3a和基质金属蛋白酶(MMP)-14的表达。方法63例行子宫内膜癌根治手术患者作为观察组，并留取术后组织，40例子宫内膜复杂性增生患者术后标本作为对照组，40例增生期子宫内膜诊刮标本作为正常对照组。采用免疫组化SP法检测3组中FOXO3a和MMP-14的表达。结果FOXO3a和MMP-14在三组中的表达有统计学意义。观察组中FOXO3a和MMP-14的阳性率均与肌层浸润深度、淋巴结累犯密切相关，FOXO3a的阳性率与肿瘤的最大径密切相关。观察组中FOXO3a和MMP-14的表达呈负相关性。结论子宫内膜癌中FOXO3a低表达、MMP-14高表达对肿瘤的形成和进展可能有促进作用，二者具有负向协同作用。

〔关键词〕子宫内膜癌；叉头框转录因子O亚型(FOXO)3a；基质金属蛋白酶(MMP)-14；免疫组化

子宫内膜癌病变形成和进展中常伴有相关基因调节的失衡。叉头框转录因子O亚型(FOXO)3a是叉头框转录因子家族的重要成员，对细胞生长发育、细胞分化、代谢凋亡、信号转导及转录方面均有一定影响，被认为是肿瘤抑制基因〔1，2〕。基质金属蛋白酶(MMP)-14是MMPs家族的重要成员，是膜型成员中的典型蛋白，可以同时降解基底膜和细胞外基质成分，对促进转移有一定作用〔3，4〕。本文对子宫内膜癌术后组织中FOXO3a和MMP-14的表达特征进行检测，探讨二者的关系及临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料我院于2013年1月至2015年6月行子宫内膜癌根治手术的患者63例作为观察组，纳入均经病理学确诊，并符合WHO中的诊断标准，年龄42～79岁，平均(60.1±8.5)岁。术前均未进行放、化疗。40例子宫内膜复杂性增生患者术后标本作为对照组，年龄38～71岁，平均(57.6±4.6)岁。40例增生期子宫内膜诊刮标本作为正常对照组，年龄34～56岁，平均(46.5±6.4)岁。

1.2FOXO3a和MMP-14的检测应用免疫组化SP法检测组织中FOXO3a和MMP-14的表达，操作严格按说明书进行，做好质控工作。

1.3FOXO3a和MMP-14的判定FOXO3a染色位于细胞核，MMP-14染色位于细胞质，均以染成棕黄色为阳性细胞。选择腺上皮细胞集中分布且染色较为明显的区域进行观察，共选择3个400倍视野，计算阳性细胞百分率，取平均值，均以<10%定为阴性，以≥10%定为阳性。

1.4统计学方法应用SAS6.12统计软件进行χ2检验、线性相关分析。

2结果

2.1三组中FOXO3a和MMP-14表达阳性率的比较正常对照组、对照组和观察组中FOXO3a的表达有下降趋势，而MMP-14的表达有升高趋势。见表1。

2.2观察组中FOXO3a和MMP-14阳性率在不同临床特征中的比较观察组中FOXO3a和MMP-14的阳性率均与肌层浸润深度、淋巴结累犯密切相关，FOXO3a的阳性率与肿瘤的最大径密切相关。二者的阳性率均与分化程度无关。见表2。

表1　三组中FOXO3a和MMP-14表达阳性率的

表2　观察组中FOXO3a和MMP-14阳性率在

2.3观察组中FOXO3a和MMP-14的相关性观察组中FOXO3a和MMP-14具有负相关性(r=-0.45，P=0.028 6)。

3讨论

子宫内膜癌的发生过程复杂，但是其与子宫内膜复杂性增生伴非典型增生密切相关。伴随着细胞的癌变，机体中存在着基因和蛋白表达的失平衡。叉尖框基因广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中，其中家族的重要成员FOXO3a定位于6号染色体，编码673个氨基酸〔5〕，在抑制肿瘤形成、细胞增生和代谢、免疫调节、抑制血管形成及人体老化等方面均发挥着重要作用〔6，7〕。FOXO3a是胰岛素/PI3K-Akt信号途径的直接靶分子，且与多种转录密切相关〔8，9〕。郭存存等〔10〕通过检测结直肠癌中FOXO3a的表达，认为FOXO3a表达降低与β-catenin异常表达相关，认为FOXO3a抑制结直肠癌发生发展的作用机制与WNT信号通路有关。MMPs是一组结构上具有很大的同源性，并能有效地降解细胞外基质的蛋白质，因为结构中含有金属离子(主要是锌和钙)而得名〔11，12〕。MMP-14是家族中的重要成员，其发挥作用时能够在细胞的表面对家族中MMP-2等成员进行有效的活化，同时能反作用于MMP-14，使MMP-14的表达明显增高，并形成环式循环，进而促进肿瘤细胞离开原发部位，形成转移灶〔13，14〕。也有研究显示MMP-14能促进肿瘤细胞产生更多的蛋白溶解酶，并诱导家族中的其他成员活化，进而发挥级联反应，起到降解细胞外基质的作用〔15〕。

本实验提示FOXO3a和MMP-14异常表达促进肿瘤的浸润性生长，使肿瘤的生物学行为呈进展状态，肿瘤恶性程度升高。提示FOXO3a低表达、MMP-14高表达可以促进肿瘤淋巴结转移，使肿瘤细胞呈现高迁移状态。FOXO3a低表达使肿瘤的生长旺盛，肿瘤细胞的增殖能力强，细胞异型大，肿瘤体积增大〔16，17〕。本实验未发现FOXO3a和MMP-14的阳性率与分化程度的关系，提示二者对肿瘤由幼稚到成熟过程的调节无明显影响。FOXO3a和MMP-14二者可能在一定程度上具有负向协同作用，即FOXO3a在发挥抑癌作用的同时，也对MMP-14有一定的调节。当FOXO3a表达下降后，MMP-14的表达升高，此时对细胞外基质的降解作用增强，肿瘤细胞迁移的屏障受到破坏，肿瘤细胞容易离开原发灶，形成播散〔18，19〕。而当MMP14高表达后，其生物学功能发挥的更加明显，如对血管生成的促进作用、对凋亡的抑制作用等，此时肿瘤呈现明显进展状态〔20〕。

4参考文献

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〔2014-11-29修回〕

(编辑苑云杰)

基金项目：辽宁省科技厅自然科学基金项目(No.2013022034)

通讯作者：蔡旺(1974-)，女，硕士，主治医师，主要从事妇科肿瘤及内分泌研究。

〔中图分类号〕R363.2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2690-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.055

第一作者：王莉(1971-)，女，硕士，副教授，主要从事临床妇产科研究。