疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死临床疗效及安全性比较的Meta分析

陈赫军，张 霄，李 洁，董维森，孙志毅，种宝贵

·医学循证·

疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死临床疗效及安全性比较的Meta分析

陈赫军，张 霄，李 洁，董维森，孙志毅，种宝贵

053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院(陈赫军，张霄，李洁，董维森，种宝贵)；河北省衡水市食品药品检测中心(孙志毅)

【摘要】目的比较疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、中国生物医学全文数据库(CBM)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，手动检索谷歌学术及纳入文献的参考文献，检索时间均为建库至2016年2月，筛选有关疏血通与血塞通/血栓通治疗急性脑梗死临床疗效及安全性的随机对照研究(RCT)，其中对照组患者采用血塞通/血栓通治疗，试验组患者采用疏血通治疗。采用RevMan 5.2 软件进行Meta分析。结果共纳入13篇文献，包括1 241例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01〕高于对照组，神经功能缺损改善程度〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01〕及生活能力改善程度〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01〕均优于对照组，而两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P>0.05〕。结论疏血通治疗急性脑梗死的临床疗效优于三七总皂苷，能更有效地改善患者神经功能及生活能力，且安全性较高。

【关键词】脑梗死；疏血通；血塞通；血栓通；三七总皂苷；疗效比较研究；Meta分析

陈赫军，张霄，李洁，等.疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死临床疗效及安全性比较的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(5)：1-5.[www.syxnf.net]

Chen HJ，Zhang Xiao，Li Jie，et al.Meta-analysis for clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：1-5.

急性脑梗死是临床常见的脑血管疾病之一，其是由动脉粥样硬化引起脑组织缺血、缺氧、坏死、软化所致的神经功能障碍性疾病，致残率高、复发率高。目前急性脑梗死急性期的治疗以迅速改善脑组织缺血、保护神经元、促进受损神经元恢复、减少继发性神经元损伤为主要原则[1]，近年来多项研究表明，在常规西药治疗基础上联合中药治疗可以提高急性脑梗死的临床疗效，改善患者的神经功能缺损程度及生活能力[2]，其中疏血通和三七总皂苷是临床应用较广泛的中药制剂。目前，关于疏血通和三七总皂苷治疗急性脑梗死的临床报道较多[3-4]，但哪种中药治疗急性脑梗死的临床疗效更好及安全性更高尚未明确。本研究采用Meta分析方法，比较疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性，为急性脑梗死的中药选择提供参考。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1文献纳入标准(1)研究类型：随机对照研究(RCT)，盲法、语种不限。(2)研究对象：经颅脑CT或MRI检查确诊为急性脑梗死，发病时间在72 h之内，且排除颅内出血、合并严重器质性疾病、感染性疾病、脑创伤、严重心血管疾病及近期手术患者。(3)干预措施：试验组患者给予疏血通加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，1次/d；对照组患者给予血塞通或血栓通加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，1次/d。治疗前及治疗期间两组患者均未给予其他扩血管、抗血小板聚集类药物。(4)结局指标：临床疗效(按照第四届全国脑血管病学术会议制定的脑梗死临床疗效判定标准[3]，总有效率=痊愈率+显效率+有效率)、治疗前后神经功能缺损评分、治疗前后生活能力评分及不良反应发生率。

1.1.2文献排除标准(1)未公开发表的文献；(2)未设对照组的文献；(3)重复发表或数据不详；(4)资料不完整；(5)动物实验；(6)评价指标不明确。

1.2检索策略计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、中国生物医学全文数据库(CBM)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，并手动检索谷歌学术及纳入文献的参考文献。检索时间均为建库至2016年2月。中文检索词为疏血通、血塞通、血栓通、脑梗死，英文检索词为shuxuetong、xuesaitong、xueshuantong、acute cerebral infarction。

1.3数据提取由2名研究者交叉独立评价及提取数据，如出现分歧，由第三位研究人员或咨询相关专业人士解决。提取内容包括以下几个方面：(1)纳入文献的基本情况：包括第一作者、发表时间等；(2)受试人群的基本特征：包括性别、年龄、干预措施、疗程及结局指标；(3)疏血通、血塞通、血栓通的用法用量，干预时间等。

1.4文献质量评价分别由2名研究者根据Cochrane系统评价员手册对纳入文献的随机方法、分配隐藏、盲法和失访/退出及其处理4个方面进行互盲评价，如出现分歧则由第三位研究人员或咨询相关专业人士解决。(1)随机方法。正确：采用随机数字表法或计算机统计软件等产生的随机序列分组；不充分：以入院顺序、住院号、出生日期等交替分组。(2)隐藏分组。正确和充分：产生分配序列者不参与病例纳入，采用不透光信封、随机数字表法或由计算机或专人产生并保密随机序列；不充分：未按上述方法隐藏随机序列；不清楚：未提及分配隐藏；未使用：未隐藏随机序列。(3)盲法：是否采用盲法，包括单盲、双盲或三盲。(4)失访/退出及其处理：是否全程随访，是否报告失访/退出人数，失访/退出人数是否控制在10%以内。将文献质量分为A、B、C 3个等级，其中完全满足以上4条质量标准为A级，低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小；完全满足1条或1条以上标准为B级，中度偏倚；1条或1条以上标准完全不满足为C级，有发生偏倚的高度可能性。

1.5统计学方法采用RevMan 5.2统计学软件进行数据处理，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI进行分析，计量资料采用标准均数差(standard mean difference，SMD)及其95%CI进行分析。各纳入文献间的统计学异质性采用χ2检验，若P≥0.10和I2≤50%，表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P<0.10和I2>50%，表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，如异质性为统计学异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。采用倒漏斗图分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果共检索出相关文献76篇，通过阅读文题及摘要排除叙述性研究、重复研究、非临床研究18篇，进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献25篇，排除质量较低文献20篇，最终纳入13篇文献[5-17]，共1 241例患者。文献筛选流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1　文献筛选流程图

2.2偏倚风险评估13篇文献均提到“随机”分组，3篇文献[7，9，17]采用随机数字表法，2篇文献[11，14]采用计算机随机分组，其余文献均未提具体随机分组方法；所有文献的分配隐藏和盲法不清楚；1篇文献[8]描述了随访。13篇文献均进行了基线资料分析，具有可比性。综合评价文献质量，其中6篇文献[7-9，11，14，17]质量为B级，7篇文献[5-6,10,12-13,15-16]质量为C级。纳入文献的方法学质量评价见表2。

表1　纳入文献的基本特征

注：①为临床疗效，②为治疗前后神经功能缺损评分，③为治疗前后生活能力评分，④为不良反应发生率；“-”表示无相关数据

表2　纳入文献的方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1临床疗效13篇文献[5-17]报道了临床疗效，各文献间无统计学异质性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，试验组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01，见图2〕。

2.3.2神经功能缺损评分13篇文献[5-17]报道了治疗前后神经功能缺损评分，各文献间存在统计学异质性(P=0.004，I2=59%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组患者神经功能缺损改善程度优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01，见图3〕。

图2　试验组与对照组患者临床疗效比较的森林图

Figure 2Forest plot for comparison of clinical effect between test group and control group

图3　试验组与对照组患者神经功能缺损改善程度比较的森林图

Figure 3Forest plot for comparison of improvement degree of neurologic impairment between test group and control group

2.3.3生活能力评分3篇文献[7，9，13]报道了治疗前后生活能力评分，各文献间存在统计学异质性(P=0.009，I2=79%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，试验组患者生活能力改善程度优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01，见图4〕。

图4　试验组与对照组患者生活能力改善程度比较的森林图

Figure 4Forest plot for comparison of improvement degree of living ability between test group and control group

2.3.4不良反应6篇文献[6-7，11-12，16-17]报道了不良反应发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.75，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P=0.54，见图5〕。

图5　试验组与对照组患者不良反应发生率比较的森林图

Figure 5Forest plot for comparison of incidence of adverse reactions between test group and control group

2.4发表偏倚分析针对报道临床疗效文献的发表偏倚绘制倒漏斗图显示，散点基本呈对称分布，大部分数据位于漏斗图顶部，提示根据临床疗效纳入的文献不存在明显的发表偏倚，见图6。

图6　报道临床疗效文献的发表偏倚的倒漏斗图

Figure 6Inverted funnel plot for publication bias of involved studies reported clinical effect

3讨论

中医学理论认为，脑梗死属于“中风”范畴，其主要病机为气血瘀滞导致经脉阻塞。老年人多存在脏腑功能失调、气血不足、血随气逆等症状，故治疗老年脑梗死应以活血化瘀类中药为主[18]。血栓通和血塞通均由五加科植物三七提取物制成，主要成分为三七总皂苷，包括人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂苷Re、人参皂苷Rbl和人参皂苷Rd，但两种药物以上成分的组成比例存在差异，血塞通中人参皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人参皂苷Re∶人参皂苷Rbl∶人参皂苷Rd为20∶5∶25∶30∶6，血栓通中人参皂苷Rgl∶三七皂苷R1∶人参皂苷Re∶人参皂苷Rbl∶人参皂苷Rd为28∶6∶4∶22∶5[19]。现代药理学研究表明，三七总皂苷具有降低血小板活性、提高纤溶酶活性、调节血管收缩功能及减少缺血血管进一步损伤等作用[7]。疏血通的主要成分包括地龙、水蛭，地龙可降低血液中纤维蛋白含量及血液黏稠度，抑制血小板聚集，从而溶解血栓；水蛭属于凝血酶特效抑制剂，其自身可与凝血酶结合，从而抑制凝血酶与纤维蛋白融合，防止血液凝固[7]。

目前，学术期刊发表的疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死的对比研究多为背对背的临床研究，由于样本量小、结局评价指标不全，研究结果说服力有限，给临床药物选择及中药注射剂的推广造成一定困难。Meta分析是临床常用的循证医学研究方法，是将大量小规模、小样本量的RCT采用统计学方法进行系统分析，使尚处在探索阶段的治疗方案有证可循。本Meta分析结果显示，疏血通治疗急性脑梗死的临床疗效、神经功能缺损改善程度和生活能力改善程度均优于三七总皂苷。临床研究显示，药物安全性是阻碍中药在临床推广的主要原因之一，本研究所有纳入患者治疗期间不良反应以轻微过敏为主，停药后均明显好转，未见肝肾功能损伤、过敏性休克等严重不良反应；Meta分析结果显示，治疗期间两组患者不良反应发生率间无差异，提示疏血通与三七总皂苷治疗急性脑梗死的安全性较高。

疏血通、血栓通和血塞通均为中药提取物制剂，国外使用较少，因此尚未检索到相关外文文献，本研究纳入的文献均为中文文献。Meta分析的准确性与纳入研究的文献质量有关，本文纳入的文献质量普遍不高，且研究均未采用盲法及分配隐藏，对研究结果的准确性造成一定影响，因此尚需多中心、大样本量的高质量研究进行验证。但本研究纳入的文献均采用统一的诊断标准和临床疗效评价标准，研究对象基线资料一致性较好，同时倒漏斗图分析显示报道临床疗效文献的发表偏倚较小，因此本研究结果较准确、可信。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010年版)[J].中国全科医学，2011，14(35)：4013-4017.

[2]马丽虹，李可建.出血性中风血瘀生风病机假说的循证检验研究[J].山东中医药大学学报，2014，38(3)：195-197.

[3]丁玉峰，胡敦梅，徐传新，等.疏血通注射液治疗急性脑梗死的系统评价[J].中国医院药学杂志，2011，31(22)：1846-1850.

[4]余昭胜，徐冬英，杨意兰，等.三七总皂苷注射液治疗急性期脑出血的系统评价[J].右江民族医学院学报，2011，33(1)：19-23.

[5]凌霄.疏血通注射液联合速碧林治疗脑梗塞急性期40例临床观察[J].右江民族医学院学报，2007，29(6)：930-031.

[6]利伟江，李光宁，胡庆锋.疏血通联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12(11)：37-38.

[7]吴媚.疏血通与血塞通治疗急性脑梗死的临床疗效[J].中国老年学杂志，2010，30(21)：3166-3167.

[8]周竹娟，郑健，戴光明，等.疏血通治疗急性脑梗塞疗效观察[J].重庆医学，2004，35(1)：86-88.

[9]张瑛.疏血通对缺血性脑血管病136例临床观察[J].吉林医学，2011，32(21)：4342-4343.

[10]徐志勇，胡君杰，暨利军.疏血通注射液治疗急性脑梗死临床疗效[J].中国实用医药，2007，2(28)：92-93.

[11]方尚芬.疏血通注射液治疗急性脑梗死64 例疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2015，13(2)：261-262.

[12]方玲，雷建明，张伟国.疏血通联合依达拉奉治疗急性缺血性脑中风100例疗效观察[J].当代医学，2011，17(23)：129-130.

[13]李阳春.疏血通联合藻酸双酯钠治疗急性脑梗死98例临床观察[J].现代医药卫生，2010，26(21)：3253-3254.

[14]蔡海波，金友雨.疏血通注射液治疗缺血性脑血管病的临床疗效[J].西北药学杂志，2006，21(1)：31-32.

[15]赖颂辉，李玉香，庞汉萱，等.疏血通注射液治疗急性脑梗死的临床观察[J].实用中西医结合杂志，2008，8(4)：5-6.

[16]陈松涛.血塞通和疏血通治疗脑梗死的疗效对比观察[J].中国实用医药，2010，5(20)：161-162.

[17]陈超.阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片联合疏血通注射液治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2015，15(6)：808-810.

[18]胡进.疏血通与血栓通治疗脑梗死的临床疗效对比研究[J].海峡药学，2012，24(2)：130-131.

[19]傅萍，刘仲义.指纹图谱测定注射用血塞通、血栓通注射液及注射用血脉通的化学成分[J].华西药学杂志，2007，22(1)：76-78.

(本文编辑：谢武英)

Meta-analysis for Clinical Effect and Safety on Acute Cerebral Infarction Between Shuxuetong and Notoginseng Triterpenes

CHENHe-jun，ZHANGXiao，LIJie，etal.

HarrisonInternationalPeaceHospital，Hengshui053000，China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes.MethodsComputer was used to search PubMed，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data，manual search was used to search Google Scholar and the references of involved studies，the search time was creating database to February 2016，RCTs about clinical effect and safety on acute cerebral infarction between shuxuetong and notoginseng triterpenes were involved，thereinto patients of control group received xuesaitong/xueshuantong，while patients of test group received shuxuetong.RevMan 5.2 software was used to carry out the Meta-analysis.ResultsA total of 13 RCTs were involved in the Meta-analysis，including 1 241 patients.Meta-analysis results showed that，total effective〔RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01〕 of test group was statistically significantly higher than that of control group，improvement degree of neurologic impairment〔SMD=-0.81，95%CI(-0.99，-0.62)，P<0.000 01〕 and improvement degree of living ability〔SMD=-1.63，95%CI(-2.20，-1.06)，P<0.000 01〕 of test group were statistically significantly better than those of control group，while no statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups〔RR=0.85，95%CI(0.50，1.44)，P>0.05〕.ConclusionShuxuetong has better clinical effect and higher safety than notoginseng triterpenes in treating patients with acute cerebral infarction，can more effectively improve the neurological function and living ability.

【Key words】Brain infarction；Shuxuetong；Xuesaitong；Xueshuantong；Notoginseng triterpenes；Comparative effectiveness research；Meta-analysis

基金项目：衡水市科学技术研究与发展计划课题项目(衡科字【2016】3号-15022)

通信作者：种宝贵，053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院；E-mail：38477948@qq.com

【中图分类号】R 743.33

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.001

(收稿日期：2016-02-15；修回日期：2016-05-06)