右美托咪定目标导向镇静对机械通气患儿应激/炎症反应的影响

郑 静，何海兰(.成都市妇女儿童中心医院儿科，四川 成都 6004；.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 6007)

右美托咪定目标导向镇静对机械通气患儿应激/炎症反应的影响

郑 静1，何海兰2
(1.成都市妇女儿童中心医院儿科，四川 成都 610014；2.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

目的 探索右美托咪定用于ICU目标导向镇静对机械通气患儿应激相关促肾上腺皮质激素(ACTH)、去甲肾上腺素(NA)及免疫炎症因子TNF-α和IL-1的影响。方法 2014年1月至2016年2月成都市妇女儿童中心医院ICU收治需行机械通气治疗的患儿共80例，采用随机数字表分为右美托咪定组(Dex组，n=42)、咪达唑仑组(Mid组，n=38)。两组患儿均予气管插管，机械通气。Dex组采用右美托咪定行目标导向镇静；Mid组采用咪达唑仑行目标导向镇静，两组患儿均维持Ramsay评分3～4分。机械通气治疗前(T0)、机械通气及镇静4 h(T1)、8 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)患儿心率(HR)平均动脉压(MAP)； T0、T3、T4取患儿静脉血，检测血浆ACTH、NA、 TNF-α、IL-1水平；观察两种患儿机械通气时间、ICU停留时间及不良反应发生情况。结果 患儿机械通气后(T3、T4)血浆ACTH及NA水平均较T0明显升高，差异有统计学意义(P< 0.05)，T3、T4时间点Dex组ACTH及NA血浆水平均低于Mid组(P< 0.05)；两组患儿T3时TNF-α、IL-1均高于T0和T4，T4时IL-1水平低于T0(P< 0.05)；T3时Dex组IL-1水平低于Mid组，差异有统计学意义(P< 0.05)；Dex组患儿机械通气时间及ICU停留时间与Mid组为差异无统计学意义(P> 0.05)；两组患儿不良反应发生率差异无统计学意义(P> 0.05)。结论 与咪达唑仑相比，右美托咪定用于目标导向镇静治疗可减少ICU患儿机械通气引起的应激相关激素及免疫炎症因子的明显变化，具有良好的安全性。

右美托咪定；目标导向镇静；机械通气；应激反应；炎症反应

机械通气是危重病患者常用的治疗措施。机械通气引起患者焦虑、应激等不良反应，可诱发患者免疫功能异常，对患者预后造成不利影响[1，2]。适宜的镇静、镇痛有助于调控机械通气患者应激反应及免疫功能，并可促进机械通气脱机康复[3，4]。目标导向镇静可避免过度镇静和镇静不足，实施个体化镇静，是目前倡导的镇静策略之一[5]。右美托咪定是一种选择性α2肾上腺素能受体阻滞剂，具有良好的镇静、镇痛、抗应激作用[6]。右美托咪定用于机械通气儿童的目标导向镇静治疗相关研究尚少，其对患儿机械通气期间应激反应及免疫功能的影响尚不完全明确[7]。本研究拟观察接受右美托咪定目标导向镇静的机械通气患儿应激反应及免疫功能的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月至2016年2月成都市妇女儿童中心医院儿科收治入ICU需行机械通气治疗的患儿共80例。纳入标准:年龄1～14岁，性别不限，因急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 预计需行机械通气治疗超过48 h的患儿，并获得监护人知情同意书。排除标准:排除意识不清的患儿、本次入院前长时间使用糖皮质激素治疗的患儿，排除近期手术、外伤史患儿，排除严重窦性心动过缓、传导阻滞、病窦综合征患儿，排除糖尿病及免疫功能缺陷患儿。剔除ICU内机械通气时间<48 h的患儿，机械通气期间发生严重心动过缓、低血压或心搏骤停等严重不良事件的患儿退出本研究。采用随机数字表将患儿分为右美托咪定组(Dex组，n=42)和咪达唑仑组(Mid组，n=38)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性，见表1。研究方案获得医院伦理委员会批准执行，获取所有患儿监护人知情同意书。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 方法 患儿均在丙泊酚及芬太尼镇静、镇痛下，采用经口或经鼻气管插管行机械通气。通气期间采用芬太尼0.5～10 μg/(kg·h)，维持行为疼痛评分(behavioral pain scale，BPS)<4分[8]。Dex组采用右美托咪定0.2～0.8 μg/(kg·h)行目标导向镇静，维持Ramsay评分于3～4分。Mid组采用咪达唑仑0.05～0.2 mg/(kg·h)，维持Ramsay评分于3～4分。每2 h评估一次患儿镇静Ramsay评分，根据评分情况调整右美托咪定或咪达唑仑和芬太尼剂量。每日上午8时许，停用镇静镇痛药物，并待患儿清醒，评估患儿自主呼吸情况。对于需继续行镇静机械通气治疗的患者，则在评估BPS及Ramsay评分基础上采用上述方案继续目标导向镇静治疗。ICU内连续监测患儿心电图(ECG)、血压(BP)、呼吸、体温及血气分析。两组患者其他治疗措施均由管床医师按照诊疗常规进行。

1.3 观察指标 收集患儿年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、发病至机械通气时间等一般资料。记录机械通气治疗前(T0)、机械通气及镇静4 h(T1)、机械通气及镇静8 h(T2)、机械通气及镇静24 h(T3)、机械通气及镇静48 h(T4)患儿心率(HR)平均动脉压(MAP)；于T0、T3、T4取患儿静脉血，检测血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、去甲肾上腺素(NA)水平；检测血浆TNF-α、IL-1炎症因子水平；观察两种患儿机械通气时间、ICU停留时间，严重心动过缓、房室传导阻滞、低血压和人机对抗发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本Student’t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。炎症因子水平等重复测量数据比较采用重复测量方差分析。性别构成比等计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿目标导向镇静下机械通气期间HR及MAP比较 与T0相比，行镇静后各时间点，两组患儿HR均有所降低，差异有统计学意义(P< 0.05)，而各观察时间点两组患儿HR组间差异无统计学意义(P> 0.05)；患儿各时间点MAP差异无统计学意义(P> 0.05)，各观察时间点两组患儿MAP组间差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

2.2 两组患儿目标导向镇静下机械通气期间血浆ACTH及NA水平比较 ACTH两组间重复测量方差分析:F时间=163.669，P< 0.001，F分组=48.984，P< 0.001，F时间*分组=6.752，P= 0.002；NA两组间重复测量方差分析:F时间=349.058，P< 0.001，F分组=83.442，P< 0.001，F时间*分组=15.902，P= 0.002。患儿机械通气后(T3、T4)血浆ACTH及NA水平均较T0明显升高，差异有统计学意义(P< 0.05)，T3、T4时间点Dex组ACTH及NA血浆水平均低于Mid组((P< 0.05)，见表3。

2.3 目标导向镇静下机械通气期间患儿血浆TNF-α及IL-1水平 TNF-α比较 两组间重复测量方差分析:F时间=45.054，P< 0.001，F分组=0.372，P= 0.554，F时间*分组=1.991，P= 0.140；组内各时间点比较，两组患儿T3时TNF-α均高于T0和T4(P< 0.05)，T0与T4时点比较差异无统计学意义(P> 0.05)。IL-1两组间重复测量方差分析:F时间=241.564，P< 0.001，F分组=55.219，P< 0.001，F时间*分组=19.871，P< 0.001；两组患儿T3时IL-1水平高于T0及T4，T4时IL-1水平低于T0，差异有统计学意义；T3时Dex组IL-1水平低于Mid组，差异有统计学意义(P< 0.05)，其余时点对比组间差异无统计学意义，见表4。

表2 两组患者机械通气期间HR及MAP水平比较

表3 两组患者机械通气期间血浆ACTH及NA激素水平比较

a与T0比较，P< 0.05；b与T3比较，P< 0.05。

表4 两组患者机械通气期间血浆TNF-α及IL-1水平比较

a与T0时间点比较，P< 0.05； b与T3比较，P< 0.05

2.4 两组同期时间及并发症比较 Dex组患儿机械通气时间为5[4，7] d，ICU停留时间为8[7，10] d；Mid组患儿机械通气时间为6.5[5，8] d，ICU停留时间为9[6，10] d，两组比较差异无统计学意义(P= 0.719)。本研究观察48 h内未见患儿出现明显心动过缓、房室传导阻滞、低血压、人机对抗等表现。

3 讨论

ICU呼吸系统危重症患儿可伴随明显的应激及免疫功能异常[9]，有创机械通气刺激可能进一步刺激患儿应激及免疫反应，诱发应激或免疫功能障碍，不利于患儿康复[4]。减轻机械通气诱发的强烈应激及免疫反应可能有助于维患儿内环境稳态，利于患儿康复。研究表明有效镇静可缓解机械通气应激反应、减少人机对抗、促进早期脱机[10]。本研究探索了右美托咪定同于目标导向镇静治疗对机械通气患儿应激和免疫反应的影响，结果发现，与咪达唑仑相比，机械通气期间采用右美托咪定实施目标导向镇静能更有效的缓解气管插管和机械通气引起的ACTH及NA的明显升高，其减少免疫炎症反应因子IL-1升高的作用更明显。并且48 h内连续使用，并未增加患儿循环系统不良反应，其镇静具有良好的安全性。

右美托咪定是α2甲肾上腺素受体激动剂，可通过激动突触后膜α2受体减少交感神经中枢去甲肾上腺素释放，减低交感系统张力，具有良好的镇静、镇痛、和抗应激反应的作用[11]。研究表明，右美托咪定在儿童(包括新生儿)镇静治疗中的应用具有良好的有效性和安全性[12]。Liu等[13]研究发现，与高加索人种相比，中国1～9岁儿童右美托咪定静脉注射后其分布容积更大，消除半衰期更长，提示右美托咪定药代学具有人种特异性。因此，以患儿镇静深度评分为导向，实时监测并调控药物剂量，实施个体化药物剂量选择，更利于维持适宜镇静深度，避免镇静效果的波动。本研究患儿机械通气期间均采用目标导向镇静治疗，维持Ramsay评分于3～4分，避免了患儿发生人机对抗、血流动力学明显波动等不良反应。

本研究观察到右美托咪定一定程度上抑制患儿机械通气48 h内ACTH及NA的明显升高。相关研究表明，右美托咪定在手术麻醉中用于辅助镇静可有助于降低患者应激水平，避免儿茶酚胺类大量增加[14，15]。推测右美托咪定这一效应与阻滞α2受体从而产生良好的镇静、镇痛和抗应激反应作用有关。咪达唑仑的镇静机制主要与作用于苯二氮卓受体，增强GABA受体功能有关，其无明显的镇痛作用，抗应激反应的效应亦弱于右美托咪定。在免疫炎症反应方面，右美托咪定组炎症因子水平亦低于咪达唑仑组。机体应激反应与免疫炎症反应关系密切，应激反应可诱发炎症反应，反之炎症反应可触发应激反应。在本研究中，应激激素ACTH和NA以及免疫炎症因子TNF-α、IL-1在机械通气24 h时有所升高，而后48 h时均有所下降，呈现相似的时间变化趋势，显示应激反应与免疫炎症反应的密切关系。此外，研究报道右美托咪定具有本身具有一定抗炎作用，也在其降低炎症反应的效应中发挥一定作用[16]。此外，结果显示ACTH、NA、TNF-α、IL-1在48 h时均呈现下降趋势，推测一方面与ICU中抗感染、抗炎治疗等密切相关，另一方面，也可能与机体适应性反应有关。

本研究发现，采用右美托咪定进行目标导向镇静的患儿其机械通气的中位时间和ICU停留的中位时间均较咪达唑仑组更短，但未达到统计学差异。这可能与本研究样本量相对较小有关，也是本研究的局限性之处。此外，本研究仅观察了最初机械通气的48 h内右美托咪定对患儿应激及免疫反应的影响及安全性评价，并不引起患儿血流动力学的明显波动，但对机械通气患儿谵妄、药物耐受、远期认知功能及学习记忆功能的影响，尚需进一步研究探索[17]。

总之，与咪达唑仑相比，右美托咪定用于目标导向镇静治疗可缓解ICU患儿机械通气早期插管和机械通气引起的应激相关ACTH、NA的及免疫炎症因子TNF-α、IL-1的明显变化，具有良好的安全性。

[1] Karadottir H，Kulkarni NN，Gudjonsson T，et al.Cyclic mechanical stretch down-regulates cathelicidin antimicrobial peptide expression and activates a pro-inflammatory response in human bronchial epithelial cells[J].PeerJ，2015，3:e1483.

[2] 宋先斌，肖军.替米沙坦对大鼠呼吸机相关性肺损伤的保护作用[J].第三军医大学学报，2012，34(4):315-319.

[3] Kress JP.Sedation and mobility:changing the paradigm[J].Crit Care Clin，2013，29(1):67-75.

[4] 徐陶，甘辞海，王晓斌.不同镇静方法对呼吸衰竭机械通气患者儿茶酚胺及血流动力学的影响[J].现代医药卫生，2015，31(15):2265-2267.

[5] Saliski M，Kudchadkar SR.Optimizing Sedation Management to Promote Early Mobilization for Critically Ill Children[J].J Pediatr Intensive Care，2015，4(4):188-193.

[6] Hayden JC，Breatnach C，Doherty DR，et al.Efficacy of α2-Agonists for Sedation in Pediatric Critical Care:A Systematic Review[J].Pediatr Crit Care Med，2016，17(2):e66-75.

[7] Benneyworth BD，Downs SM，Nitu M.Retrospective Evaluation of the Epidemiology and Practice Variation of Dexmedetomidine Use in Invasively Ventilated Pediatric Intensive Care Admissions，2007-2013[J].Front Pediatr，2015，3:109.

[8] Rijkenberg S，Stilma W，Endeman H，Bosman RJ，Oudemans-van SHM.Pain measurement in mechanically ventilated critically ill patients:Behavioral Pain Scale versus Critical-Care Pain Observation Tool[J].J Crit Care，2015，30(1):167-172.

[9] Hall MW，Geyer SM，Guo CY，et al.Innate immune function and mortality in critically ill children with influenza:a multicenter study[J].Crit Care Med，2013，41(1):224-236.

[10]徐陶，刘英.机械通气患者镇静治疗对儿茶酚胺-氧合指数的影响研究[J].泸州医学院学报，2009，32(5):494-496.

[11]Mahmoud M，Mason KP.Dexmedetomidine:review，update，and future considerations of paediatric perioperative and periprocedural applications and limitations[J].Br J Anaesth，2015，115(2):171-82.

[12]Chrysostomou C，Schulman SR，Herrera CM，et al.A phase II/III，multicenter，safety，efficacy，and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates[J].J Pediatr，2014，164(2):276-82.e1-3.

[13]Liu HC，Lian QQ，Wu FF，et al.Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine After Short Intravenous Infusion in Chinese Children[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2016，[Epub ahead of print]

[14]李晓松，刘海涛，任建军，等.右美托咪定对心肺转流心内直视手术患儿血流动力学及应激反应的影响[J].临床麻醉学杂志，2012，28(10):958-960.

[15]张云飞，高伟忠，马世颖，等.右美托咪定对腹腔镜胆囊切除术患者气腹期间应激反应抑制作用的对比观察[J].第三军医大学学报，2014，36(21):2238-2239.

[16]徐丽，鲍红光，张勇，等.右美托咪定对脓毒症大鼠早期和晚期炎症介质表达的影响[J].中国危重病急救医学，2012，24(9):562-564.

[17]Tobias JD.Dexmedetomidine:are tolerance and withdrawal going to be an issue with long-term infusions[J].Pediatr Crit Care Med，2010，11(1):158-60.

Effect of goal directed sedation with dexmedetomidine on the stress response and inflammation response in children undergoing mechanical ventilation

ZHENGJing1，HEHai-lan2
(1.DepartmentofPediatrics，ChengduWomenandChildren’sCentralHospital，Chengdu610014，China；2.DepartmentofPediatrics，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To investigate the effect of goal directed sedation with dexmedetomidine on the stress response related hormones adrenocorticotrophic hormone corticotropin (ACTH) and noradrenaline (NA) as well as the immune inflammation factors TNF-α and IL-1 in children undergoing mechanical ventilation.Methods During January 2014 to February 2016，we treated 80 children who needed mechanical ventilation in ICU.These patients were randomly assigned into dexmedetomidine group (Dex group，n= 42) and midazolam group (Mid group，n= 38).Mechanical ventilation was performed in the both groups with intubation.The goal directed sedation in the Dex group was performed with intravenous administration of dexmedetomidine while the goal directed sedation in the Mid group was performed with intravenous administration of midazolam.Ramsay scale was maintained at 3～4 scores.The heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) was recorded before mechanical ventilation (T0)，4 h (T1)，8 h (T2)，24 h (T3)，and 48 h (T4) after the sedation and mechanical ventilation started.The plasma concentration of ACTH，NA，TNF-α and IL-1 were determined at T0，T3 and T4.The mechanical ventilation duration，length of ICU stay，and adverse events were recorded.Results Plasma concentration of ACTH and NA in both groups at T3 and T4 were increased when compared to T0 (P< 0.05).The plasma concentrations of ACTH and NA in the Dex group was lower than that in the Mid group (P< 0.05).The plasma concentration of TNF-α and IL-1 in the both groups were higher at T3 than those at T0 and T4，and higher at T4 than those at T0 in the both groups.Plasma IL-1concentration at T3 in the Dex group was lower than that in the Mid group (P< 0.05).No difference was found in neither the mechanical ventilation duration nor the length of ICU stay (P> 0.05).No difference was found in the incidence of adverse events between two groups.Conclusion As compared with midazolam，goal directed sedation with dexmedetomidine alleviates the increase of stress response related hormones and inflammatory factors resulted from intubation and mechanical ventilation.It has a good security

Dexmedetomidine； Goal directed sedation；Mechanical ventilation； Stress response； Inflammation

R725.9

A

1672-6170(2016)05-0073-05

2016-05-20；

2016-06-20)