三维放疗联合紫杉醇脂质体化疗在食管癌合并气管食管沟淋巴结转移患者中的疗效

任冠颖，窦征岳，贾 琳，洪 丹，杨 琳(河北大学附属医院北院肿瘤内科二区，河北 保定 071000)

三维放疗联合紫杉醇脂质体化疗在食管癌合并气管食管沟淋巴结转移患者中的疗效

任冠颖，窦征岳，贾 琳，洪 丹，杨 琳
(河北大学附属医院北院肿瘤内科二区，河北 保定 071000)

目的 分析三维放疗联合紫杉醇化疗对食管癌气管食管沟淋巴结转移患者的临床疗效。方法 选择食管癌气管食管沟淋巴结转移患者58例，随机分为三维放疗+紫杉醇脂质体化疗(治疗组)及单纯三维放疗(对照组)各29例。两组均给予三维放疗，总剂量为60 Gy，常规分割治疗2.0 Gy/次，5次/周，连续治疗6周结束。治疗组在此基础上，每周放疗前静脉滴注紫杉醇脂质体30 mg，1次/周，连续6周。随访3年，比较两组近期疗效、远期疗效及不良反应发生率。结果 治疗组总有效率及1～3年生存率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)。两组主要不良反应发生率比较，差异无统计学意义 (P> 0.05)。结论 三维放疗联合紫杉醇化疗对食管癌气管食管沟淋巴结转移患者疗效确切。

食管癌；气管食管沟淋巴结转移；三维放疗；化疗；紫杉醇脂质体；疗效

食管癌由于其致死性高，侵袭性强，根治性手术治疗的复发率一直很高，复发率鳞癌可达34%～79%，腺癌的复发率则超过50%，是难治性恶性肿瘤之一[1]，而且由于食管气管沟区血管，神经分布密集，紧邻气管，手术很难对该区淋巴结清扫彻底，食管癌术后向食管气管沟区淋巴结转移的情况较为常见，临床对这种局部复发的治疗尚未形成统一的方案，而且由于对这种复发治疗失败后一般就会发生远端转移，预后很不乐观，因此多采用放疗化疗联合治疗。我科采用三维放疗(3 dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)结合紫杉醇脂质体化疗对食管癌气管食管沟淋巴结转移患者进行治疗，取得较好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我科2010年1月至2013年1月就诊的食管癌气管食管沟淋巴结转移患者58例，纳入标准[2]：年龄18～78岁；复发时间8～16个月，经胸CT检查确诊，病理检查均为食管鳞状细胞癌；术后未接受过预防性照射；卡氏评分≥60分，预期生存时间在6个月以上；均自愿签署知情同意书；治疗前检查血常规，肝、肾功能及心电图等各项指标均在正常范围内。排除标准：有其他恶性肿瘤的病史；有食管穿孔和出血倾向，出现呼吸困难者；合并有严重的并发症如严重肺功能的损伤、大面积的心肌梗塞等；术后常规化疗(氟尿嘧啶+顺铂，PF方案)2个周期以上；经MRI、B超、全身SPET-CT扫描有其他部位转移者；受试患者癌症分期属于pT1N0M036例，pT2N0M0期22例其中原发病变部位在胸上段28例，胸中段30例；男43例，女15例；年龄35～78岁[(63.3±10.6)岁]。采用随机数字表法分为单纯三维放疗组(对照组)和三维放疗+紫杉醇脂质体化疗(治疗组)，每组各29例，其中治疗组男17例，女12例，年龄35～77岁[(62.3±11.5)岁]；对照组男18例，女11例，年龄36～78岁[(62.1±10.7)岁]。两组分期、术后辅助化疗及疗程、转移复发时间、卡氏评分、性别、年龄等一般情况比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审定、批准，所有入选者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方案 对照组给予3D-CRT治疗：通过CT自颌角至膈顶连续扫描(描层厚3～5 mm)确定肿瘤位置及病变情况，并将扫描图像传输建立三维模型，勾画出肿瘤的体积(GTV)，照射部位参照GTV外放8～10 mm作为靶体积，采用Varian 2300C 6MV直线加速器X射线照射(美国瓦里安公司生产，型号：2300C)，一般每例选5～7个照射野，其中包括原发病灶，同侧肺门区和纵膈淋巴引流区域，照射过程中，调整照射野射线的入射方向和剂量，尽量做到使95%的靶体积受到100%以上处方剂量的照射，总剂量为60 Gy，常规分割治疗2.0 Gy/次，每周5次，连续治疗6周为1疗程。治疗组每周一静脉滴注紫杉醇脂质体(力朴素，30 mg/支，南京绿叶思科制药有限公司，国药准字70053203 h，批号：20100101和20120101)，剂量30 mg，静滴持续3 h，1次/周，静滴结束后进行与对照组相同的3D-CRT放射治疗，连续6周为1疗程。 疗程结束后对疗效及不良反应做出评价。在治疗过程中，两组患者每周检查血常规至少1次，常规对症/支持治疗措施如放疗前的抗过敏，止吐等预防措施，骨髓抑制超过3度时加用粒细胞集落刺激因子等常规处理。

1.3 观察指标 ①近期疗效[3]：两组患者分别在治疗前1周，治疗6周后CT检查肿瘤体积变化情况，对近期疗效进行评价；按照WHO肿瘤治疗效果判断标准评价：根据放疗结束后CT检查结果分为完全缓解(CR)：CT扫描肿瘤完全消失，食管壁边缘光滑，管腔未出现狭窄；部分缓解(PR)：肿瘤体积明显缩小，食管腔有较明显的狭窄；病变进展(NR)：肿瘤体积比治疗前明显增大，食管腔狭窄明显。病变处于CR和/或PR的被判定为有效。远期疗效的判定根据随访结果计算两组患者1～3年的生存率。有效率=(CR例数 + PR例数)/总例数 ×100%。②远期疗效：随访至2016年1月，分析计算远期疗效。③不良反应：两组患者治疗前及治疗期内每周检查心电图、血常规、肝肾功能、骨髓象等指标，治疗期间对患者放射反应如消化道、呼吸道和骨髓变化情况，以及患者皮肤的色素沉着、呕吐、恶心、腹泻等不良反应情况严密观察记录。放射反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)/欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)急性放射反应与晚期放射反应评分系统标准评分，分为0～4度[4]。毒副反应按美国国家癌症协会(NCI)不良反应分级标准(CTC)分级[5]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，两组之间比较采用t检验；计数资料的比较采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 经过2个疗程的治疗，治疗组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.078，P< 0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 两组远期疗效比较 治疗组的1年生存率为79.1%，2年生存率为62.1%，3年生存率为31.1%，对照组的1年生存率为48.3%，2年生存率为41.2%，3年生存率为20.1%，治疗组的1～3年生存率均显著高于对照组(P< 0.05)，见图1。

图1 两组远期疗效比较

2.3 两组治疗后主要不良反应发生率的比较 治疗后，在两组患者中常见的不良反应有乏力、呕吐、恶心、腹泻、粒细胞减少、皮肤色素沉着等，但多为轻度(I～II度)，均在可耐受的程度。放射性食管炎，放射性肺炎和骨髓抑制和胃肠道反应发生率的发生率两组比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，严重不良反应(III度)仅发生在极少数病例，经过对症处理后不影响继续治疗，两组严重不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表2 两组治疗后主要不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

食管气管沟淋巴结是食管颈段和咽喉下端淋巴引流首次经过的淋巴结，这一解剖基础决定了食管癌发生颈内静脉链淋巴结转移的同时多会出现食管气管沟淋巴结转移，尤其是同一侧的食管气管沟淋巴结转移，不同大小，不同深度和原发病灶部位不同的食管癌均可发生食管气管沟淋巴结转移，而且往往发生食管气管沟淋巴结转移的患者已经丧失了手术治疗的指征，淋巴结转移后容易侵犯喉返神经，导致声音嘶哑，使患者生活质量受到影响，而放疗结合化疗治疗方案就成为临床交常用的治疗方法[6]，放化疗同步应用治疗恶性肿瘤的优势是两者互相协同，各自作用于细胞周期的不同阶段，化疗促进癌细胞的氧合作用，提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，化疗药物本身也可杀死亚临床病灶和转移部位的癌细胞，加强放疗效果的同时延缓肿瘤复发，提高远期生存率；放疗同时也可加强化疗药物的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞化疗后因快速反应而出现的增殖。放化疗联合可使肿瘤治疗的局部控制率显著提高，达到更好的治疗效果。张学苗等[7]报道卡培他滨同步三维适形放疗治疗老年食管癌根治术后局部复发有效率分别为83.87%，显著高于单纯放疗组的54.84%，放化疗组的1年局部控制率为70.97%，也显著高于单纯放疗组的45.6%。尤传文[8]采用奈达铂联合三维适形放疗治疗食管癌术后食管气管沟淋巴结转移患者，总有效率达到89.2%，奈达铂放疗联合与顺铂相比，不仅近期疗效提高，而且1、2年生存率也有进一步改善。

三维适形放疗是在放疗设备和诊疗技术进一步发展的基础上发展出的新型放疗方法，一般是在放疗前通过CT扫描确定肿瘤位置并且根据CT扫描图像重建肿瘤的三维立体结构，对肿瘤不同方向进行多个照射野辐照治疗，使放疗射线对肿瘤的靶向治疗更为精确，三维适形放疗按照肿瘤三维形状设置射线的分布形状，并且用适合肿瘤形状的铅体保护周围组织，使病灶局部的放射剂量最大化，而将周围正常组织受到照射的剂量控制在最小范围内，因而对肿瘤的局部控制非常有效[9]。三维适形放疗目前已经广泛应于临床在食管癌保守治疗，术后及食管气管沟淋巴结转移的治疗[10]。

紫杉醇类药物是一种细胞周期特异性药物，属于化疗基本药物之一，可抑制肿瘤细胞的分裂，使肿瘤细胞增殖和射线辐照损伤的修复均受到抑制[11]。紫杉醇脂质体是在利紫杉醇原型药物基础上的改进剂型，解决了紫杉醇溶解性的差的问题，紫杉醇脂质体水溶性更高，有更好的细胞亲和力，可以通过细胞壁的融合作用被细胞內吞，使药物直接进入细胞内发挥作用，增加了药物分布的靶向性，同时，由于脂质体的包裹，紫杉醇脂质体有缓释效应，使机体对其耐受力得到提高，并且在体内分布的半衰期延长，能够在组织脏器内更长时间地保持高浓度，药理作用更加持久有效[12]。紫杉醇还被证明有良好的辐射增敏作用，其放射增敏的机制除了与其阻滞肿瘤细胞周期有关，还发现紫杉醇能够启动肿瘤细胞凋亡相关信号传导通路及一些蛋白修饰过程而发挥细胞毒作用，同时紫杉醇对多次照射后损伤癌细胞的修复，申增能等[13]用紫杉醇脂质体联合三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，有效率达到72.09%，显著高于单独放疗组。

对于食管癌发生食管气管沟淋巴结转移的患者的治疗，放疗联合化疗是临床比较常见的治疗方案，紫杉醇脂质体化疗联合三维适形放疗，紫杉醇脂质体缓释，患者机体容易耐受，紫杉醇抗癌的同时，还增加了肿瘤细胞对辐照的敏感性，三维适形放疗由于技术先进，定位准确，通过多个放射野实现对肿瘤最大剂量的辐照，对周围正常组织的损伤小，两者联合应用，取得了很好的疗效，例如，吴阔[14]用紫杉醇同步三维适形放疗治疗气管食管沟淋巴结转移，联合治疗组有效率达到88%，远期疗效也显著提高。本科用紫杉醇脂质体同步三维适形放疗治疗食管癌气管食管沟淋巴结转移，放化疗联合治疗组的总有效率为82.7%，显著高于单纯放疗对照组的58.1%，治疗组1～3年生存率均显著高于对照组，并且两组的放射性食管炎，放射性肺炎、骨髓抑制和胃肠道不良反应发生率未见明显差异。本研究表明，紫杉醇脂质体同步三维适形放疗治疗食管癌气管食管沟淋巴结转移疗效好，不良反应发生率与单纯放疗组相当，值得临床推广。由于本研究观察病例较少，观察时间较短，有待于进一步开展多中心，大样本、规范化的临床研究，进行长期追踪随访。

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Therapeutic effect of 3-dimensional conformal radiotherapy combined with paclitaxel liposome in the treatment of esophageal cancer patients with tracheoesophageal groove lymph node metastasis

RENGuan-ying，DOUZheng-yue，JIALing，HONGDan，YANGLing
(DepartmentofOncology，AffiliatedHospitalofHebeiUniversity，Baoding071000，China)

Objective To analyze the therapeutic effect of 3-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) combined with paclitaxel liposome in the treatment of esophageal cancer with tracheoesophageal groove lymph node metastasis.Methods We selected 58 esophageal cancer patients with tracheoesophageal groove lymph node metastasis and randomly divide them into control group or treatment group，29 in each group.The both groups

3D-CRT with total 60 gy radiation dose：2.0 Gy once a day and 5 times a week for 6 weeks.In the treatment group，patients also received paclitaxel liposome (i.v) 30 mg once a week for 6 weeks.All the patients were followed up for 3 year.The short-term effective rate，long-term effective rate and the occurrence rate of major adverse reaction were compared between the two groups.Results The total effective rate and survival rate in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P< 0.05).There was no obvious difference in the occurrence of major adverse reactions between the two groups (P> 0.05).Conclusion The combination of 3D-CRT with paclitaxel liposome has a good therapeutic effect for esophageal cancer with tracheoesophageal groove lymph node metastasis.

Esophageal cancer；Tracheoesophageal groove lymph node metastasis； 3D-CRT；Paclitaxel liposome； Combination treatment；Therapeutic effect evaluation

R735.1；R453

A

1672-6170(2016)05-0067-04

2016-03-16；

2016-06-03)