人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭后血清总红胆素变化水平与预后分析

王 铭，周威龙，陈 芳，许 艳，唐 红(四川大学华西医院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭后血清总红胆素变化水平与预后分析

王 铭，周威龙，陈 芳，许 艳，唐 红
(四川大学华西医院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

目的 建立简易预后模型总胆红素反弹率(TBRR)、总胆红素存留率(TBARR)，并评价其临床应用价值。方法 回顾性分析303例经人工肝治疗的慢加急性肝功能衰竭患者的临床资料，分析MELD、MELD-Na、CTP评分系统在不同临床结局患者中的差异，并在此基础上通过ROC曲线评估TBRR、TBARR的预后预测能力，观察终点为3个月。结果 死亡组MELD、MELD-Na、CTP评分及TBRR、TBARR均高于存活组(P< 0.05)。ROC曲线分析中，TBARR、TBRR、MELD、MELD-Na、CTP的AUC分别为0.751、0.531、0.783、0.777、0.771，除TBRR外，余四种预后模型均提示了较好的预测分辨度且AUC值无统计学差异(P> 0.05)。结论 与传统的肝病预后模型MELD、MELD-Na、CTP相比，简易预后模型TBARR的预后预测能力无显著性差异，具有临床应用价值。

人工肝；慢加急性肝衰竭；血清总胆红素；预后；相关性分析

慢加急性肝功能衰竭是临床上最严重的肝病类型之一，病死率达50%～70%[1]。在我国，约90%的慢加急性肝功能衰竭是继发于HBV感染。对于慢加急性肝功能衰竭，单纯内科治疗效果较差，而肝移植因费用昂贵且供体肝脏来源有限难以广泛应用[2，3]，而人工肝因其近期疗效确切，得到越来越广泛的应用[4]。目前，国内外对终末期肝病预后的评价有多种评分系统，得到普遍认可的有终末期肝病模型(MELD)评分及其衍生的MELD-Na评分和Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级评分系统[5，6]，但均建立在国外以HCV感染及慢性酒精性肝损害导致的肝功能衰竭基础上，专门研究并应用于符合我国国情的多继发于HBV感染基础上的慢加急性肝功能衰竭的评分体系较为少见。在应用人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭患者的实践中观察到，在人工肝治疗后，血清总胆红素水平较治疗前有明显下降，但因治疗后血管外胆红素的重新分布，血清总胆红素水平随后可出现不同程度的反弹。既往研究[7～9]报道工肝治疗后至第二日的血清总胆红素反弹程度与患者的预后相关，并建立简易预后模型，但其忽略了人工肝治疗前的血清胆红素水平，即基线的疾病严重程度，遂在此基础上，本研究拟提出预后模型，即对人工肝治疗后第二日的血清总胆红素水平与治疗前的血清总胆红素水平比值与预后的相关性进行分析，评估其对人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 四川大学华西医院传染科2012年1月至2014年6月住院并行人工肝治疗的HBV相关的慢加急性肝功能衰竭患者303例，均符合2012年制订的《肝衰竭诊治指南》诊断标准[4]。其中男282例，女21例，平均年龄41.7岁。研究患者的短期预后，指患者从入院日起至3个月后的生存结局。

1.2 治疗方法 内科支持治疗：核苷类似物抗病毒治疗，常规补充能量、维持水电解质平稳，给予甘草酸制剂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸及1～2种保肝药物等及并发症的处理。人工肝治疗采用德国贝朗Diapact CRRT人工肝支持系统。单次人工肝治疗，包括血浆灌流2 h，血浆置换1500 ml。每次人工肝治疗间隔时间为1～2日。

1.3 资料收集 患者入院时的肝功能、肾功能、血清白蛋白、电解质、凝血酶原时间(PT)、PT的国际标准化比值(INR)，以及患者肝病相关并发症(肝性脑病、腹腔积液)等。

1.4 评价标准 MELD分值[10]=3.8×ln[ 胆红素(10 mg/L)]+ 11.2×ln(INR)+9.6ln[肌酐(10 mg/L)] +6.4×(病因：胆汁性或酒精性为0；其他为1)；MELD-Na分值[11]=MELD+1.59×(135-Na)，Na浓度大于135 mmol/L按135 mmol/L计算，小于120 mmol/L按120 mmol/L计算。CTP评分系统[12]包括5个指标：肝性脑病、腹水、血清白蛋白、总胆红素、和凝血酶原时间。根据上述5个指标的不同水平分为三个层次，分别记1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，根据评分结果分为A 级(5～6分)、B 级(7～9 分)、C 级(10～15 分)。采用首次人工肝治疗前后的血清总胆红素水平进行分析，总胆红素反弹率(TBRR)[13]=(治疗后第二次检查总胆红素一治疗后首次检查总胆红素)/治疗后首次检查总胆红素×100%。总胆红素存留率(TBARR)=治疗后第二次检查总胆红素/治疗前总胆红素×100%。治疗后首次检查总胆红素为人工肝结束时即刻采血结果，治疗后第二次检查总胆红素为人工肝术后第二日晨8点采血结果。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC))评估各个模型预测肝功能衰竭预后的价值。根据约登指数确定判断肝功能衰竭患者生存与否的各模型的最佳临界值。ROC的AUC比较采用正态性Z检验。AUC在0.8～0.9的模型被认为有非常好的预测或判断准确性，>0.7的模型即有临床应用价值。多重两两比较时采用Bonferroni校正α值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 存活组与死亡组基线指标比较 303例患者至入院日起3个月，共死亡86例，存活217例，病死率28.38%。死亡组与存活组患者的年龄、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、PT、INR、胆碱酯酶(CHE)差异均无统计学意义(P> 0.05)；死亡组肌酐国际标准值(CREA)及血氨(AMON)高于存活组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1 慢加急性肝功能患者基线指标比较

2.2 MELD评分与病死率情况 按Bonferroni校正后α=0.008水平，MELD评分I、II组与III、IV组病死率比较差异有统计学意义(P< 0.008)，I组与II组间、III组与IV组间病死率比较，差异无统计学意义(P> 0.008)，见表2。

表2 MELD评分与病死率情况

2.3 MELD-Na评分与病死率情况 按Bonferroni校正后α=0.008水平，MELD-Na评分Ⅰ、Ⅱ组与Ⅲ、Ⅳ组病死率比较差异有统计学意义(P< 0.008)，Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅲ组与Ⅳ组病死率比较差异无统计学意义(P> 0.008)，见表3。

表3 MELD-Na评分与病死率情况

2.4 CTP分级与病死率情况 B、C级病死率比较，差异有统计学意义(χ2=18.90，P<0.05)，见表4。

表4 CTP分级与病死率情况

2.5 存活组与死亡组各预后模型评分比较 死亡组MELD、MELD-Na、CTP评分以及TBRR、TBARR均高于存活组，差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表5。

表5 慢加急性肝功能患者各预后模型评分比较

2.6 五种预后模型对慢加急性肝功能衰竭衰竭短期预后预测的比较 MELD、MELD-Na、CTP、TBRR、TBARR的AUC分别为0.783、0.777、0.771、0.531、0.751。除TBRR外，其余四种预后模型均对人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭短期预后有较好的判断价值，MELD在预测分辨度数值上最优，MELD-Na、CTP、TBARR与其比较，差异均无统计学意义(Z=0.139，P=0.4443；Z=0.287，P=0.3859；Z=1.527，P=0.0643)。见图1。

图1 五种评价指标预测慢加急性肝功能衰竭预后的ROC曲线

2.7 预后模型的预测最佳诊断界值 以约登指数最大所对应的值为最佳诊断界值。MELD、MELD-Na、CTP、TBARR的最佳临界值分别为28.42分(敏感度69%，特异度81%)、30分(敏感度76%，特异度71%)、11.5分(敏感度70%，特异度72%)、85.69%(敏感度78%，特异度60%)，约登指数分别为0.50、0.47、0.42、0.38。

3 讨论

慢加急性肝功能衰竭的因其高病死率一直是临床医生面临的难题。肝脏移植虽被认为是最有效的治疗方法，但由于有限的肝源及昂贵的费用，难以成为治疗慢加急性肝功能衰竭的主流手段。相对而言，人工肝支持系统经过近20余年的发展，其有效性及安全性已得到充分的论证，它在能清除血液中大量的胆红素、免疫复合物、内毒素、炎性因子的同时，补充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等，替代了部分肝脏的代谢及合成功能，其在临床的应用亦越来越广泛[14，15]。尽管如此，人工肝仍存在血浆资源的消耗及费用相对较昂贵的问题，故如能在人工肝前或人工肝实施的早期阶段对疾病预后有初步的评估判断在临床治疗的选择及医疗资源的分配上具有重要的意义。

国内外多项研究已提示MELD、MELD-Na、CTP预后模型对慢加急性肝功能衰竭短期及长期的生存预后有较为准确的预测价值[5，6，16，17]。在本研究中，对人工肝前并发症及血生化指标的数据分析，特别是在MELD、MELD-Na、CTP的分层比较中，MELD、MELD-Na评分在30～39分区间及≥40分区间病死率分别为56.52%、83.33%及46.88%、62.50%，MELD、MELD-Na评分在<20分区间及20～29分区间病死率分别为15.79%、16.34%及11.11%、11.54%，提示当MELD、MELD- Na评分≥30分时，病死率较评分<30分的患者病死率显著升高，而CTP评分的分级比较中，CTP评分C级的病死率为34.50%，亦显著高于CTP评分B级的患者，P<0.01。在基线资料分析中，对于临床中较为关注的总胆红素水平及凝血功能指标，死亡组与存活组差异无统计学意义，根据MELD、MELD-Na、CTP评分模型结构特点，可认为在肝病基础发生的肾脏、中枢、消化系统并发症是慢加急性肝功能衰竭患者获得高评分结果或导致死亡结局的危险因素，该结论亦与先前的多项研究结果一致[18，19]。

在本研究中，MELD、MELD-Na、CTP模型对人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭患者仍具有较好的预测价值，但MELD预后模型需通过较为复杂的计算，CTP预后模型的分值的赋予则容易受到主观因素的影响，在临床实际工作中的应用，均存在一定的局限性。而我们在长期的人工肝治疗实践中发现，在每一次人工肝治疗的实施后，血液循环中总胆红素被大量清除，但随着体内总胆红素的再分布，胆红素又出现不同程度的反弹，通过既往的报道[20，21]及我们长期的观察发现，人工肝治疗后的血清总胆红素的反弹水平及体内胆红素再分布后的血清胆红素存留水平一定程度上可提示人工肝治疗的效果。在两组不同结局患者评分模型的单因素分析中，在死亡组患者在总胆红素基线水平及人工肝总胆红素清除水平无明显差异的情况下，前者在接受人工肝治疗干预后TBRR及TBARR均显著高于存活组患者，提示死亡组患者肝功能储备水平远低于存活组，即使在机械性清除的总胆红素及体内毒素，替代了肝脏的部分合成及解毒功能，剩余的肝脏正常组织的再生能力仍不足以逆转病情的恶化趋势。

通过对TBRR、TBARR与MELD、MELD-Na、CTP预后模型评分在受试者工作特征(ROC)曲线下进行分析，本研究中TBRR的AUC值仅0.531，未得到较好预测分辨度，不同于先前王忠成等的研究结果[13]，原因考虑TBRR预后模型对人工肝治疗前后的病情变化的全面反应存在局限性，其仅评估了人工肝治疗后的血清总胆红素的变化趋势，而忽略了人工肝治疗前的血清总胆红素水平及不同人工肝治疗模式对血清总胆红素清除能力的差异等对治疗后血清总胆红素水平下降水平及其反弹程度的影响，从而影响TBRR的对人工肝治疗前后病情变化的全面客观反应。除TBRR外，TBARR与MELD、MELD-Na、CTP预后模型的AUC值均>0.7，有较好的临床预测分辨度，其中MELD评分模型在数值上最优，而其余3个评分模型与其之比较无统计学差异。

通过本研究可以看到，MELD、MELD-Na、CTP预后模型对于人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭患者的预后仍有较好的预测价值。而TBARR与上述三个传统的肝病预后模型相比，在对人工肝治疗慢加急性肝功能衰竭的预后预测中，具有同等效力的预测分辨度。不仅如此，TBARR还具有计算简单，不易受主观因素影响，在人工肝的治疗疗程中可多次反复应用的优势，并可以动态观察每次人工肝的疗效及评估人工肝治疗的预后。然而值得指出的是，由于TBARR简易预后模型排除了对患者肝性脑病、感染、肝肾综合征、出血等危险因素及整体病情的评估，TBARR的单独应用仍有一定局限性。因此，在临床上，TBARR可作为简单、初步的预后预测模型，评估人工肝治疗的疗效及患者预后。如需进行重大的临床决策时，仍建议联用MELD及CTP等预后模型增加判断的可信度。

[1] 程家喜，孙丽华，张跃新，等.终末期肝病模型评分及血清钠在肝衰竭近期预后判断中的意义[J].中华临床感染病杂志，2014，7(3): 338-346.

[2] 王学浩，李国强.我国肝移植现状与面临的挑战[J].中华消化外科杂志，2013，12(9):641-643.

[3] 刑天宇，夏强.中国大陆肝移植现状及挑战[J].中华消化杂志，2013，32(11)：784-786.

[4] Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society of Infectious Diseases，Severe Liver Disease and Artificial Liver Group，et al.Guideline for diagnosis and treatment of liver failure[J].Chin J Clin Infect Dis，2012，5(6) : 321-327.

[5] Hsu CY，Lin HC，Huang YH，et al.Comparison of the model for end-stage liver disease (MELD)，MELD-Na and MELDNa for outcome prediction in patients with acute decompensated hepatitis[J].Digestive & Liver Disease，2010，42(2):137-142.

[6] Rahimidehkordi N，Nourijelyani K，Nasiritousi M，et al.Model for End stage Liver Disease (MELD) and Child-Turcotte-Pugh (CTP) scores: Ability to predict mortality and removal from liver transplantation waiting list due to poor medical conditions [J].Archives of Iranian Medicine，2014，17(2):118-121.

[7] 苟卫，陈美珠，王燕玲，等.人工肝治疗戊型肝炎合并高胆红素血症[J].临床肝胆病杂志，2010，26(4):397-399.

[8] 向慧玲，韩涛，杜智，等.HB-H-6树脂血浆灌流治疗重度黄疸患者预后的影响因素分析[J].中华危重病急救医学，2012，24(6)：330-333.

[9] 邢汉前，刘俊微，王开利，等.持续缓慢血浆透析滤过治疗肝功能衰竭的临床疗效分析[J].生物医学工程与临床，2013，17(2):152-155.

[10]Duan BW，Lu SC，Wu JS，et al.Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score Does Not Predict Outcomes of Hepatitis B-Induced Acute-on-Chronic Liver Failure in Transplant Recipients [J].Transplantation Proceedings，2014，46(10):3502-3506.

[11]Ahmed R，Santhanam P，Rayyan Y.MELD-Na as a prognostic indicator of 30- and 90-day mortality in patients with end-stage liver disease after creation of transjugular intrahepatic portosystemic shunt.[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27(10):1226-1227.

[12]Chaurasia RK，Pradhan B，Chaudhary S，et al.Child-Turcotte-Pugh versus model for end stage liver disease score for predicting survival in hospitalized patients with decompensated cirrhosis[J].Journal of Nepal Health Research Council，2013，11(23):9-16.

[13]王忠成，邵建国，顾尔莉.总胆红素反弹率对人工肝治疗慢加亚急性肝功能衰竭的短期预测[J].中华传染病杂志，2013，31(11):678-680

[14]姜楠，王建锋，韩炜，等.人工肝支持系统的现状和发展[J].中华消化外科杂志，2013，12(8):637-640.

[15]蔡琳，何盛华，蓝英，等.分子吸附再循环系统治疗乙型重型肝炎疗效及安全性评价[J].实用医院临床杂志，2008，5(4):61-62.

[16]丁红玲.终末期肝病模型评分对重型肝炎患者的预测价值[J].中国误诊学杂志，2012，12(4)：828.

[17]Hsu CY，Lin HC，Huang YH，et al.Comparison of the model for end-stage liver disease (MELD)，MELD-Na and MELDNa for outcome prediction in patients with acute decompensated hepatitis[J].Digestive & Liver Disease，2010，42(2):137-142.

[18]洪亮，叶志勇，孙庆丰，等.慢加急性乙型肝炎肝衰竭并发症与预后的关系研究[J].中国微生态学杂志，2011，23(9):829-831.

[19]张冬青，陈立，甘巧蓉，等.乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者的预后因素分析[J].临床肝胆病杂志，2012，28(10):740-743.

[20]Gong D，Ji D，Zhu D，et al.Efficient removal of serum bilirubin by a novel artificial liversupport system using albumin convection:a pilot study[J].Blood Purification，2012，34(34):201-208.

[21]Rozga J，Malkowski P.Artificial liver support: quo vadis[J].Annals of Transplantation Quarterly of the Polish Transplantation Society，2010，15(15):92-101.

Correlation between the level of serum total bilirubin change after artificial liver treatment and the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure

WANGMing,ZHOUWei-long，CHENGFan,XUYan,TANGHong
(CenterofInfectiousDiseases,WestChinaHospitalofSichuanUniversity，Chengdu610041，China)

TANGHong

Objective To establish and evaluate the simple prognostic model based on the total bilirubin rebound rate (TBRR) and total bilirubin actual resident ratio (TBARR). Methods Three hundred and three cases with HBV related acute-on-chronic liver failure was retrospectively analyzed. According to the variation of MELD, MELD-Na and CTP model among the different clinical outcomes, the potency of TBRR and TBARR for prognostic prediction was estimated through ROC curves at the end of 90-day observation. Results The scores of MELD-Na, MELD, CTP, TBRR and TBARR in the death group was significantly higher than those in the survival group (P< 0.05). AUC of TBARR, TBRR, MELD, MELD-Na and CTP was 0.751, 0.531, 0.783, 0.777 and 0.771, respectively. Apart from TBRR, all the models manifested no significant difference on prognostic efficiency due to AUC (P> 0.05). Conclusion Comparing to the classic prognostic model, TBARR based model shows no significant difference on prognostic efficiency, which means a potential value for clinical use.

Artificial liver； Acute-on-chronic liver failure； Serum total bilirubin； Outcome； Correlation analysis

唐 红

R459.5；R575.3

A

1672-6170(2016)05-0054-05

2016-03-09；

2016-06-24)