助孕方联合甲磺酸溴隐亭治疗高泌乳素血症性不孕临床观察

张鐘元　苏军领

(河北省正定县人民医院妇产科， 河北　正定　050800)

助孕方联合甲磺酸溴隐亭治疗高泌乳素血症性不孕临床观察

张鐘元苏军领

(河北省正定县人民医院妇产科， 河北正定050800)

【摘要】目的观察助孕方联合甲磺酸溴隐亭治疗高泌乳素血症性不孕的临床疗效。方法将82例高泌乳素血症性不孕患者随机分为2组，对照组33例予甲磺酸溴隐亭片治疗，治疗组49例在对照组治疗基础上加用助孕方治疗。2组均1个月为1个疗程，3个疗程后统计临床疗效，并观察2组排卵及妊娠情况，治疗前后血清泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)及孕酮(P)水平，统计不良反应发生情况，并监测基础体温(BBT)，随访6个月，统计流产率。结果治疗组总有效率91.84%，对照组84.84%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组疗效相当。2组治疗后PRL、E2、FSH、LH、P较本组治疗前均改善(P<0.05)；2组治疗后E2、FSH、LH、P组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，PRL组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后典型双相体温例数均升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。2组排卵率、妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组流产率低于对照组(P<0.05)。治疗组不良反应发生率(6.12%)低于对照组(54.55%，P<0.05)。结论助孕方联合甲磺酸溴隐亭治疗高泌乳素血症性不孕疗效确切，并能改善患者体内雌激素水平，且毒副作用小，流产率低，妊娠结局较好。

【关键词】不育,女(雌)性；催乳素；高催乳素血症；中西医结合疗法

高泌乳素血症是由各种内外因素导致的下丘脑—垂体—性腺轴功能失调，使泌乳素抑制因子多巴胺的产生或运转受阻，从而失去对垂体泌乳素细胞分泌的抑制性控制，从而使血清泌乳素(PRL) 水平升高，以女性最为常见，尤其是不孕的患者，发病率高达9%～17%[1]。临床表现月经异常(月经稀发或闭经)、不孕、泌乳、习惯性流产等，严重危害女性生殖健康[2]。目前西医治疗该病仍以多巴胺受体激动剂—溴隐亭为首选药物，但该药价格昂贵，副作用大，患者常常难以接受。近年来，由于生活环境、饮食、工作压力增大等多因素的影响，不孕患者越来越多，高泌乳素血症性不孕的发病率也逐年升高，因此为该病治疗提供更佳的治疗手段具有临床价值。2011-01—2013-12，我们应用助孕方联合甲磺酸溴隐亭治疗高泌乳素血症性不孕49例，并与甲磺酸溴隐亭片治疗33例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准①血清PRL>25 μg/L；②临床主要表现为闭经、月经失调(稀发、量少、延后)、不孕、溢乳、头痛头胀、带少或缺如，具备3 项以上者；③PRL>100 μg/L时，进行垂体蝶鞍区或头颅CT、MRI检查，排除垂体腺瘤或其它颅内占位性病变[3]。中医辨证为肾虚肝郁型，临床表现为血清PRL 水平升高，不孕，泌乳，闭经或经期延后，经前烦躁易怒，腰膝痠软，性欲低下，记忆力差，神疲乏力，脉沉细或细弦[4]。

1.1.2纳入标准符合诊断标准，并行子宫输卵管造影检查、妇科常规检查、男方精液常规检查及生殖免疫学检查等均正常；婚后同居未避孕，2年以上未孕，或者曾经怀孕后又不孕；患者均有生育要求。

1.1.3排除标准低血糖、运动和应激刺激引起的PRL升高；合并有甲状腺功能异常及肾功能不全等引起的PRL增高；近1个月服用激素类药物而引起的药物性升高；妇产科手术后患者，如子宫切除、卵巢切除、输卵管结扎等。

1.2一般资料全部82例均为我科门诊就诊的高泌乳素血症患者，随机分为2组。治疗组49例，年龄22～36岁，平均(28.4±8.1)岁；不孕年限2～9年，平均(3.4±1.5)年；临床表现有泌乳者21 例，继发性闭经20例，月经稀发21例；原发性不孕31例，继发性不孕18例。对照组33例，年龄21～35岁，平均(29.9±7.6)岁；不孕年限2～10年，平均(3.6±1.1)年；临床表现有泌乳者12例，继发性闭经13例，月经稀发14例；原发性不孕22例，继发性不孕11例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1对照组予甲磺酸溴隐亭片(意大利 Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号：H20100353)初始剂量为1.25 mg/d，服用3 d后如无不良反应增至2.5 mg/d，最大剂量不超过7.5 mg/d，分2次服用。每月抽静脉血检测PRL水平，若 PRL恢复正常，立即停药，以免造成PRL降低。

1.3.2治疗组在对照组治疗基础上加服助孕方。药物组成：熟地黄12 g，女贞子12 g，山药12 g，柴胡8 g，制香附10 g，当归12 g，丹参15 g，大枣2枚，白芍药15 g，巴戟天15 g，牛膝12 g。兼闭经加黄芪12 g、桃仁8 g、红花6 g；气滞严重加枳壳10 g；兼气虚加黄芪20 g；肝火偏旺加栀子10 g、牡丹皮10 g；泌乳加炒麦芽30 g；卵泡期加淫羊藿15 g、菟丝子15 g、益母草15 g；排卵期加淫羊藿15 g、续断10 g、黄芪15 g；黄体期加阿胶15 g、党参15 g。日1剂，水煎2次共取药汁300 mL，分早、晚2次饭前30 min口服。经期停用。

1.3.3疗程2组均1个月为1个疗程，3个疗程后统计临床疗效。

1.4观察指标①排卵及妊娠情况：在第2～4个月经周期中第11 d，应用阴道超声监测排卵，当优势卵泡直径1.8～2.0 cm，子宫内膜厚度≥0.8 cm时，指导同房,排卵后15 d测人绒毛膜促性腺激素(HCG)，阳性判断为生化妊娠，排卵4周B超检查子宫内有孕囊者为临床妊娠。②血清激素：在月经周期第23 d (黄体期)取静脉血，检测治疗前后PRL、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黄体生成激素(LH)、孕酮(P)水平。③监测基础体温(BBT)。④统计2组不良反应情况。⑤随访6个月，统计妊娠率及流产率，流产率=(流产例数/妊娠例数)×100%。

1.5疗效标准痊愈：血清PRL水平恢复正常，临床症状、体征消失，随访6个月未复发，患者怀孕，且在12周内未流产；显效：血清PRL水平下降超过50%，但仍高于正常值，临床症状、体征改善，月经规律，有排卵，BBT为不典型双相，未孕或12周内流产；有效：血清PRL水平下降幅度不足50%，临床症状、体征有所改善，月经量增多，但不规律，有排卵，基础体温单相或不典型双相，未孕；无效：血清PRL水平及临床症状、体征均较治疗前无变化，未孕[3]。以痊愈+显效+有效=总有效。

2结果

2.12组疗效比较见表1。

表1　2组疗效比较　例

由表1可见，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),2组疗效相当。

2.22组治疗前后血清激素水平比较见表2。

表2　2组治疗前后血清激素水平比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后PRL、E2、FSH、LH、P与本组治疗前比较均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗后E2、FSH、LH、P组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，PRL组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.32组治疗前后BBT情况比较见表3。

表3　2组治疗前后BBT情况比较　例

表3数据经秩和检验，2组治疗后典型双相体温例数均升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.42组不良反应比较治疗组49例，治疗过程出现恶心2例，眩晕1例，不良反应发生率6.12%；对照组33例，治疗过程中出现恶心5例，其中3例伴有呕吐，腹泻3例，眩晕4例，乏力6例, 不良反应发生率54.55%。治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.52组排卵、妊娠及流产情况比较见表4。

表4　2组排卵、妊娠及流产情况　例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组排卵率、妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组流产率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

PRL又称催乳素，是由脑垂体所分泌的一种多肽激素，具有促进乳腺发育及泌乳作用，还具有免疫调节功能，在妇女怀孕后期及哺乳期分泌旺盛[5]。PRL的分泌极其不稳定，情绪波动、睡眠障碍、运动、性交、进食、药物作用等均可影响其分泌，并随月经周期而有波动[6]。PRL很可能是由多种化学信号参加调节的，受下丘脑泌乳素分泌释放抑制因子和泌乳素分泌释放因子双重调节，当调节失衡时，则导致PRL过度分泌，从而对下丘脑—垂体—卵巢轴系统的生殖激素分泌产生影响，进而引起闭经、不孕、流产、异常泌乳等[7]。研究显示，高浓度的PRL对卵巢激素与孕激素的合成及垂体促性腺激素(如FSH、LH)具有抑制作用，影响卵泡发育，引起无排卵；降低卵巢对促性腺激素的反应能力，使雌激素、孕激素合成受到抑制，不能形成排卵前雌激素高峰及LH 峰，影响孕育功能；P、LH分泌不足则引起黄体功能不健全，难以维持受精卵着床、发育，产生不孕、习惯性流产[8]。下丘脑对PRL分泌起到紧张性抑制作用，其主要抑制因子为多巴胺。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，在治疗女性高泌乳素血症不孕的中得到广泛应用，可有效抑制PRL合成和释放，促进垂体对LH和FSH的释放，改善溢乳、闭经等症状，恢复排卵和行经，实现患者生育的愿望。但是有研究指出，多巴胺激动剂只能使不超过3/4的患者PRL水平降至正常范围，并且副作用大，停药后复发率仍较高[9]。

中医文献并无“高泌乳素血症”这一病名，但据其症状当属于中医的闭经、月经失调、不孕、乳泣等疾病范畴，《妇人大全良方》曰：“亦有未产前乳汁自出者，谓之乳泣，生子多不育。” 中医学认为，女子以血为本,以肝为先天。乳头为厥阴肝经所属，乳汁、月经皆为气血冲任所化。气血调和，肝气调达，经络通畅，则疏泄有度，月经顺时而下。《女科撮要》曰：“夫经水者，阴血也，属冲任二脉所主，上为乳汁，下为血水，气血冲和，经乳则各行其道。”若情志不遂，肝郁气滞，疏泄失常，冲任失调，气血不归血海下注胞宫，反随肝气上逆为乳，则出现泌乳、闭经、月经不调等症状。肝肾同源，肝藏血，肾藏后天之精，“主生殖”，“经水出诸肾”，肝属木，肾属水，精血同源，水充则木荣，二者息息相通，相互制约。肾虚则子病及母，肝失疏泄出现女子月经周期的失常，或闭经；肾精不足，精血失化，胞宫失养，则月经量少、闭经、不孕。由此可见，高泌乳素血症的治疗应从肝肾论治。助孕方以疏肝解郁、补肾调经为治则，方中熟地黄补血滋阴，益精填髓，养肝益肾，治一切肝肾阴亏，虚损百病；加女贞子，加强补益肝肾之力；山药滋肾益精；柴胡疏肝解郁，香附理气疏肝，二者合用以解肝经之郁滞，并增行气活血之功；当归补血和血，并能理气调经，为血中气药，使血和而肝和；丹参活血祛瘀，通经，牛膝补肝肾，引血下行，二者合用，可使经血顺时而下；加入巴戟天补肾助阳，益精血，防止过用补阴药物而致宫寒。同时我们根据月经周期的3个阶段，卵泡期、排卵期、黄体期分别加减用药。卵泡期子宫胞脉相对空虚，阴血不足，阴长阳消，阴阳互根，无阴则阳无以化，此期要补益阴血，更阳中求阴，加淫羊藿、益母草促使卵泡发育；排卵期重阴必阳，在肾中阳气鼓动下，阴阳转化，阴精化生阳气，出现氤氲之候，此期补肾助阳，滋补冲任，阳促气血转化，易于排卵；黄体期阴精与阳气皆充盛，胞宫、胞脉气血满盈，此期顺应天地之气，阳化阴藏，阴阳同补。相关的研究表明，女贞子具有雌激素样作用，能增加非卵巢组织合成和分泌E2，改善和促进卵巢功能[10]；熟地黄有类激素样作用，促使排卵恢复正常[11]；香附所含挥发油有雌激素样作用[12]。

观察结果表明，2组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组改善患者体内雌激素水平方面有显著优势，E2、FSH、P水平较本组治疗前升高，LH降低，且组间比差异有统计学意义(P<0.05)，且毒副作用小，流产率低，妊娠结局较好，具有临床应用价值。

参考文献

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(本文编辑：李珊珊)

Clinical observation of Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate on the treatment of hyperprolactinaemic infertility

ZHANGZhongyuan,SUJunling.

DepartmentofObstetricsandGynecology,ZhengdingCountyPeople’sHospitalofShijiazhuangCityinHebeiProvince,Hebei,Zhengding050800

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effects of Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate on the treatment of hyperprolactinaemic infertility. Methods 82 subjects with hyperprolactinaemic infertility were randomly divided into two groups. 33 subjects in control group were treated by bromocriptine mesylate. 49 subjects in treatment group were treated by Zhuyun formula on the basis of control group treatment. The course was 1 month in two groups. The curative effect was evaluated after three courses. The ovulation, pregnancy, serum prolactin (PRL), estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH),luteinizing hormone (LH) and progesterone (P) before and after treatment were observed in two groups. The adverse reaction was calculated, and the BBT was monitored. The abortion rate was observed after 6 months follow-up. Results The total effective rate in treatment and control group was 91.84% and 84.84%, respectively, with no statistical difference (P>0.05). The PRL, E2, FSH, LH and P after treatment were improved in two groups (P<0.05). There were statistical differences on E2, FSH, LH and P after treatment between two groups (P<0.05), and the PRL with no statistical differences (P>0.05). The number of typical biphasic fever after treatment was increased in two groups (P<0.05), and the increase in treatment group was superior to that in control group (P<0.05). There were no statistical differences on ovulation rate and pregnancy rate (P>0.05), the rate of abortion in treatment group was lower than that in control group (P<0.05). The adverse reaction rate in treatment group (6.12%) was lower than that in control group (54.55%,P<0.05). Conclusion Zhuyun formula combined with bromocriptine mesylate has exact effect on the treatment of hyperprolactinaemic infertility, can improve estrogen levels, with less toxic and side effects and better pregnancy outcome.

【Key words】Infertiltiy;Female;Prolactin;Hyperprolactinemia;Combined therapy of Chinese and Western medicine

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.019

作者简介：张鐘元(1981—)，女，主治医师，学士。研究方向：妇科微创与不孕。

【中图分类号】R589.905.8；R711.605.8

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)05-0706-04

(收稿日期：2015-04-20)