老年症状性癫痫病因学研究进展

郭 毅 综述，孙红斌 审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

老年症状性癫痫病因学研究进展

郭 毅1综述，孙红斌2△审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

随着社会发展，我国及世界上多数国家进入人口老龄化时代，老年癫痫患者在人群中的比例以及发病率均逐年上升，而且老年癫痫以症状性癫痫为主，多由于各种器质性病变而导致，脑血管疾病作为其首要病因得到了癫痫工作者广泛关注，随后为神经系统变性疾病、颅内肿瘤、脑外伤、中枢神经系统感染，其他少见原因如电解质紊乱、甲状腺功能异常等代谢性疾病和药物使用也需要引起重视。本文就老年癫痫患者病因学研究进展进行综述，为老年癫痫患者的临床诊治提供参考。

癫痫；病因；老年患者；脑血管疾病

癫痫(epilepsy)是脑部神经元高度同步化异常放电所致的一种慢性脑部疾病，发作性、短暂性、刻板性的脑功能失调通常是其突出的临床表现[1]。癫痫的患病率约为1%，全世界现有近5000万癫痫患者，年发病率为(16～51)/100 000[2，3]。癫痫发病有两个高峰——儿童及老年人群，老年癫痫的患病率达到1.5%，年发病率为(25.8～134)/100 000，明显高于其他人群[4，5]，随着人口老龄化的逐步加快，老年癫痫患者的患病率及总体人群将会继续增加。由于老年人群的特殊性以及各种共患病，老年癫痫患者主要以症状性癫痫为主，而且病因复杂，目前可见关于老年癫痫患者病因及临床特点的研究，认为老年癫痫的主要病因包括脑血管疾病、神经系统退行性疾病、脑外伤、颅内肿瘤、颅内感染，其他少见病因包括代谢性疾病、药物及毒物，但仍然缺乏大样本、多中心的进一步研究。

1 脑血管疾病

长期以来脑血管疾病均是老年癫痫患者中的首要病因，约占老年癫痫的30%～70%，发展中国家明显高于发达国家，但不同时间段之间未见逐年升高趋势[6～8]。Bladin等[9]一项多中心研究显示，8.9%的脑卒中患者会出现单次癫痫发作，2.5%的患者会反复发作。按照首次癫痫发作时间分为早发性癫痫和迟发性癫痫，于卒中后2周内发病称为早发性癫痫，2周以后发病称为晚发性癫痫。卒中后3个月到1年是癫痫发病的高峰期，癫痫发作的风险在卒中后1年内会增加将近20倍[10]。而且晚发性癫痫相对于早发性癫痫后期更容易再发。影响卒中后癫痫发作的因素复杂，其中与卒中类型、病情严重程度、病变部位密切相关[11]。Benbir等[12]一项对1428例大于60岁的脑卒中患者随访中发现缺血性卒中发生率为2.7%，而出血性卒中和静脉血栓形成明显高于缺血性卒中，分别为12.8%和26.6%，明显高于缺血性卒中。Huttunen等[13]对876例出血性卒中患者随访中发现1年、5年后癫痫的发生率分别为8%和12%，与前文的报道一致。Conrad等[14]对593例卒中后患者多因素分析认为NIHSSS评分是卒中后癫痫发生的独立危险因素，Jungehulsing 等[15]随后也证实脑卒中后癫痫的发生于病情严重程度密切相关。目前关于卒中后癫痫的机制尚不十分明确[16]，多数学者认为早发性卒中后癫痫发病机制考虑与早期卒中后急性水肿或颅内高压等刺激后局部脑血管痉挛引起脑内细胞缺血、缺氧及代谢障碍，进而导致神经递质失衡[17]等一系列反应有关；迟发性卒中可能与脑组织坏死、软化，病灶内的星形细胞不能及时清除神经元释放的钾离子，引起钾离子过量，神经元去极化影响了神经细胞膜的稳定性有关[18]。腔隙性脑梗死在老年人群中高发，但腔隙性脑梗死与癫痫的关系目前尚不明确[19]。静脉窦血栓形成在老年患者中多由于严重脱水、心功能不全及长期卧床等导致的血液高凝状态引起，其继发癫痫的风险目前尚缺乏大规模研究，其主要的机制是机械性压迫所致的颅内压增高所致。

2 神经系统变性疾病

神经系变性疾病也是老年癫痫患者的另一个重要病因，10%～20%的老年癫痫患者继发于神经系统变性疾病，主要为阿尔茨海默病(AD)[20]，一项回顾性研究显示约16%的AD患者会经历至少一次非诱发性癫痫发作[21]，AD患者继发癫痫的风险相对普通人群会增加约10倍[22，23]；尤其在AD晚期会明显增加，癫痫发生与痴呆的严重程度明显相关，同时发病年龄越年轻的患者更易出现癫痫发作，这可能与发病年龄越早的痴呆患者病程长有关；但是Scarmeas等[24]提出一些不同的观点，认为AD患者发生癫痫的概率不会明显增加，可能与其纳入随访的癫痫患者处于疾病早期有关；血管性痴呆、额颞叶痴呆也会增加癫痫发生的风险，但目前尚无大规模临床研究进一步证实；目前认为其发生机制可能是痴呆患者脑内聚集的Aβ蛋白对抑制性中间神经元的抑制作用使局部神经网络发生兴奋与抑制的不平衡，从而产生自发性癫痫样活动[25]。

3 颅脑创伤

颅脑创伤在老年症状性癫痫患者中扮演着重要的角色，创伤后癫痫大约占老年癫痫患者的20%[26]，是老年难治性癫痫的最常见病因。导致老年患者颅脑创伤最主要原因是摔倒，且大多数老年患者因其他共患病常服用抗血小板聚集或抗凝药物，这在一定程度上增加继发癫痫的风险。外伤后1年内癫痫的发生概率最高，颅脑创伤后癫痫的高发生率在老年人群中会持续10年甚至更长。台湾的一项大规模回顾性调查也证实了上述观点[27，28]。创伤后癫痫发生的危险因素包括:年龄、穿透伤、意识丧失、记忆丧失时间超过24小时、颅骨骨折、脑挫裂伤和硬膜下血肿等[29]。目前关于创伤后癫痫的机制尚无确切阐述，部分学者认为其创伤后一系列理化因素导致血脑屏障破坏在其中扮演着重要角色，Tomkins等[30]研究发现在82.4%的创伤后癫痫人群中出现血脑屏障破坏，明显高于非创伤人群。

4 肿瘤

老年是肿瘤的高发阶段，癫痫常作为其首发、唯一症状就诊，尤其是原发性肿瘤，在老年人群中最常见导致癫痫的肿瘤为胶质瘤、脑膜瘤及转移性肿瘤[31]。Iuchi等[32]的一项研究显示胶质瘤的恶性程度越高，其癫痫的发生率反而逐渐降低，考虑与恶性程度越高容易早期发现而进行下一步治疗有关；大约20%的脑膜瘤患者会出现癫痫发作[33]。部分癫痫可能是转移性肿瘤的首发表现，Lyman等[34]的研究指出:大约43%的以癫痫为首发症状的转移肿瘤早期没有系统的查找原发病灶。肿瘤相关癫痫的发生与肿瘤的类型、部位及肿瘤周围水肿带密切相关，良性肿瘤较恶性肿瘤更容易出现，慕上及脑叶的肿瘤发生癫痫的概率更大。目前关于肿瘤相关癫痫的机制尚不明确，可能与血脑屏障功能改变、乳酸脱氢酶和磷酸二酯酶改变后所致的代谢紊乱以及LGI1的表达相关，但目前尚缺乏进一步研究证实[35]。

5 中枢神经系统感染

老年人因为其基础疾病多而容易发生中枢神经系统感染性疾病，主要为结核、梅毒、HIV、脑囊虫。中枢神经系统感染中约1/5的患者出现癫痫发作或癫痫持续状态[36]。结核性脑膜炎急性期出现癫痫发作发病率平均约38.5%，老年人可能会更高；神经梅毒同样会出现癫痫发作，Sinha等[37]回顾性分析发现癫痫发作是神经梅毒的主要表现。脑囊虫病好发于非洲及一些落后地区，Mwape等[38]在赞比亚的一项横断面调查显示；约25%的癫痫患者与脑囊虫感染相关。感染后癫痫的危险因素包括早期出现癫痫发作、神经功能缺失及皮层损害[39]。

6 其他少见疾病

一些其他系统的疾病也会出现癫痫发作，如系统性红斑狼疮、肝性脑病、肺性脑病等，同时电解质紊乱、低血糖、甲状腺及甲状旁腺功能异常等一系列代谢性疾病也会伴有癫痫发作，这些疾病不需要长期使用抗癫痫药物，但在老年癫痫患者中死亡率却明显升高，Telma等[40]发现死亡率增高与代谢性疾病更易出现癫痫持续状态有关。

7 药物

老年人由于共患病存在，常常需要口服多种药物，很多药物都与癫痫发作有关，例如抗生素、抗精神病药物、抗抑郁剂、麻醉药物、茶碱、左旋多巴、噻嗪类利尿剂、安非他酮等都会诱发癫痫发作(见表1)，另外，急性酒精戒断也会导致癫痫发作[41]。

表1 诱发癫痫发作的常见药物

综上所述，随着人口老龄化的进展，老年癫痫的患病率会继续增长。老年人群年龄跨度大且病因复杂多变，对老年癫痫患者病因学特点还有待进一步深入的研究。尤其在明确诊断癫痫后，应详细完善相关检查积极明确病因，针对不同病因选择合适的治疗方案，但目前关于老年症状性癫痫病因分布特点多为小样本、单中心研究，仍有待进一步研究。只有正确的诊断和病因明确，才能更好地选择合理有效的治疗方案，评估临床预后。

[1] Fisher RS，Acevedo C，Arzimanoglou A，et al.ILAE official report:a practical clinicaldefinition of epilepsy[J].Epilepsia，2014，55(4):475-482.

[2] Giussani G，Cricelli C，Mazzoleni F，et al. Prevalence and Incidence of Epilepsy in Italy Based on a Nationwide Database[J].Neuroepidemiology，2014，43(3-4):228-232.

[3] Kaiboriboon K，Bakaki PM，Lhatoo SD，et al.Incidence and prevalence of treated epilepsy among poor health and low-income Americans[J].Neurology，2013，80(21):1942-1949.

[4] Mac TL，Tran DS，Quet F.Epidemiology，aetiology and clinical management of epilepsy in Asia:a systematic review[J]. Lancet Neurol，2007，6(6):533-543.

[5] Tian HJ，Wang XQ，Shi XB，et al.Evaluation of clinical features of elderly epilepsy in China.[J].Int J Clin Exp Med，2015，8(2):2399-404.

[6] Si Y，Liu L，Hu J，et al.Etiologic features of newly diagnosed epilepsy:hospital-based study of 892 consecutive patients in West China[J].Seizure，2012，21(1):40-44.

[7] Tian HJ，Wang XQ，Shi XB，et al.Evaluation of clinical features of elderly epilepsy in China[J].Int J Clin Exp Med，2015，8(2):2399-2404.

[8] Assis TR，Bacellar A，Costa G，et al.Etiological prevalence of epilepsy and epileptic seizures in hospitalized elderly in a Brazilian tertiary center-Salvador-Brazil[J].ArqNeuropsiquiatr，2015，73(2):83-89.

[9] Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study[J].Arch Neurol，2000，57:1617-1622.

[10]Ann J，Phil EM.epilepsy in the olderly[J].Expert Rev Neurother，2010，10(12):1899-1910.

[11]Zhang C，Wang X，Wang Y，et al.Risk factors for post-stroke seizures:a systematic review and meta-analysis[J].Epilepsy Res，2014，108(10):1806-1816.

[12]Benbir G，Ince B，Bozluolcay M.The epidemiology of post-stroke epilepsy according to stroke subtypes[J].Acta Neurol Scand，2006，114(1):8-12.

[13]Huttunen J，Kurki MI，von Und Zu Fraunberg ME，et al.pilepsy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:A population-based，long-term follow-up study[J].Neurology，2015，84(22):2229-2237.

[14]Conrad J，Pawlowski M，Dogan M，et al.Seizures after cerebrovascular events:Risk factors and clinical features[J].Seizure，2013，22(4):275-282.

[15]Jungehulsing GJ，Heuschmann PU，Holtkamp M，el al.Incidence and predictors of post-strokeepilepsy[J].Acta Neurol Scand，2013，127(6):427-430.

[16]孙红斌.脑卒中与癫痫[ J].实用医院临床杂志，2008，5(2):32-34.

[17]Mizielinska SM，Greenwood SM，Tummala H，et al.Rapid dendritic and axonal responses to neuronal insults[J].Biochem Soc Trans，2009，37(Pt 6):1389-1393.

[18]黄远贵.脑卒中与癫痫[J].中华老年心血管病杂志，2013，5(5):178-180.

[19]De Reuck J，Nagy E，Van Maele G.strokes lacunar and epilepsy in patients with Seizures[J].J Neurol Sci，2007，263(1-2):75-78.

[20]Hommet C，Mondon K，Camus V，et al.Epilepsy and dementia in the elderly[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25(4):293-300.

[21]Forstl HBA，Levy R，Cairns N，et al.Neurologic signs in Alzheimer’s disease.Result of a prospective clinical and neuropathological study[J].Arch Neurol，1992，49:1038-1042.

[22]Sherzai D，Losey T，Vega S，et al.elderly:Nationwide Inpatient Sample 1999-2008 in the dementia and Seizures[J].Epilepsy Behav，2014，36(5):53-56.

[23]Friedman D，Honig LS，Scarmeas N.Seizures and epilepsy in Alzheimer’s disease[J].CNS Neurosci Ther，2012，18(4):285-294.

[24]Scarmeas N，Honig LS，Choi H，et al.Seizures in Alzheimer disease； who，when and how common[J].Arch.Neurol，2009，66(8):992-997.

[25]Powell EM.Shedding the epilepsy comorbidity in Alzheimer’s disease[J].Epilepsy Curr，2014，14(4):211-212.

[26]Hiyoshi T，Yagi K.Epilepsy in the elderly[J].Epilepsia，2004，41(9):31-35.

[27]Christensen J，Pedersen MG，Pedersen CB，et al.Long-term risk of epilepsy after traumatic brain injury in children and young adults:a population- based cohort study[J].Lancet，2009，37(28):1105-1110.

[28]Yeh CC，Chen TL，Hu CJ，et al.Risk of epilepsy after traumatic brain injury:a retrospective population-based cohort study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(4):441-445.

[29]Ferguson PL，Smith GM，Wannamaker BB，et al. A population-based study of seizures after traumatic brain injuries[J].Epilepsia，2010，51(5):891-898.

[30]Tomkins O，Feintuch A，Benifla M，et al.Blood-Brain Barrier Breakdown Following Traumatic Brain Injury:A Possible Role in Posttraumatic Epilepsy[J].Cardiovascular Psychiatry Neurology，2011，20(11):1-11.

[31]Lhatoo SD，Moghimi N，Schuele S.Tumor-related epilepsy and epilepsy surgery[J].Epilepsia，2013，54(Suppl9):1-4.

[32]Iuchi T，Hasegawa Y，Kawasaki K，et al.Epilepsy in patients with gliomas:Incidence and control of seizures[J].J Clin Neurosci，2015，22(1):87-91.

[33]Lieu AS，Howng SL.Intracranial meningiomas and epilepsy:incidence，prognosis and infl uencing factors[J]. Epilepsy Res，2000，38(1):45-52.

[34]Lyman LM，Lyons MK，Drakowski JF，et al.Frequency of seizures in patients with newly diagnosed brain tumours；a retrospective reviews[J].Clin Neurol Neurosurg，2007，109(7):634-638.

[35]van Breemen MS，Wilms EB，Vecht CJ.Epilepsy in patients with braintumours:epidemiology，mechanisms，and management[J].Lancet Neurol，2007，6(5):421-430.

[36] Murthy JM，Prabhakar S.Bacterial meningitis and epilepsy[J].Epilepsia，2008，48(6):8-12.

[37]Sinha S，Harish T，Taly AB，et.al.Symptomatic seizures in neurosyphilis:an experience from a university hospital in south India[J].Seizure，2008，17(8):711-716.

[38]Mwape KE，Blocher J，Wiefek J，et al.Prevalence of Neurocysticercosis in People with Epilepsy in the Eastern Province of Zambia[J].PLoS Negl Trop Dis，2015，9(8):1-15.

[39]Bhalla D，Godet B，Druet-Cabanac M，et al.Etiologies of epilepsy:a comprehensive review[J].Expert Rev Neurother，2011，11(6):861-876.

[40]Assis TM，Bacellar A，Costa G，et al.Mortality predictors of epilepsy and epileptic seizures among hospitalized elderly[J].Arq Neuropsiquiatr，2015，73(6):510-515.

[41]Lutz UC，Batra A.Diagnostics and therapy of alcohol withdrawal syndrome:focus on delirium tremens and withdrawal seizure[J].Psychiatr Prax，2010，37(6):271-278.

The research progress in etiology of elderly patients with symptomatic epilepsy

GUO Yi，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2016)01-0115-03

2015-08-26；

2015-10-08)