乌司他丁对老年人髋关节置换术后早期认知功能的影响

周远成　赵　艳



乌司他丁对老年人髋关节置换术后早期认知功能的影响

周远成赵艳

【摘要】目的探讨乌司他丁对老年人髋关节置换术后早期认知功能障碍的影响。方法择期髋关节置换术患者中，随机选取年龄≥65岁，ASAI～Ⅱ级的80例患者，平均分配为观察组(乌司他丁组)和对照组；对照组40例患者麻诱导前给予观察组溶解其他药物后的等量生理盐水，观察组40例患者在基础量(100ml)生理盐水中溶于20万单位的乌司他丁，静滴需在20分钟内完成，静滴完成后以微量泵泵入，速度为10万单位/小时，持续至手术结束。此次采用ELISA法测定两组患者4个不同时段从抽取的静脉血血浆中的IL-lβ，IL-6，IL-10的浓度；4个不同时段为T1(麻醉诱导前)、T2(手术开始前)、T3(术后6小时)、T4(术后24小时)。采用简易智能量表(MMSE)分别于术前1天、术后6小时、术后24小时对患者进行神经功能测试，术后MMSE评分较术前下降大于一个标准差判定为发生POCD。结果对照组IL-1β，IL-6于T2，T3点较观察组明显升高(P<0.01); IL-10于T2，T3，T4明显低于观察组(P<0.01);两组MMSE评分均于术后6小时较术前减低，但对照组降低更显著(P<0.05);对照组术后6小时有16例发生POCD，发生率为40%；观察组有6例发生POCD，发生率为15%，观察组明显低于对照组(P<0.05);术后6hIL-1β，IL-6的升高与MMSE评分下降有相关关系(r=0.656, 0.797,P<0.01)。结论老年人术后早期认知功能的损害与促炎因子IL-1β，IL-6的升高有关，IL-1β，IL-6的过度表达可能会导致术后认知功能障碍；乌司他丁可降低老年人髋关节置换术后早期认知功能障碍的发生率。

【关键词】乌司他丁认知功能障碍髋关节置换术

随着世界人口老龄化及医学技术的发展，接受手术治疗的老年人越来越多。但是，在治疗原发病的同时，术后并发症的问题也引起了人们的高度关注。老年人由于其自身生理的特点，发生术后并发症的概率明显升高。其中，术后认知功能障碍(POCD)在一系列手术后被广泛报道，尤其是在骨科等创伤较大的手术后，POCD的发生率更高。老年人术后出现POCD造成的医学及社会问题已日趋严重[1]。目前对POCD的防治却仍无有效的方法，大量的文献显示围术期促炎因子IL-1β，IL-6的异常升高使炎症反应失衡是导致POCD的重要途径，在手术室内使用乌司他丁控制炎症反应的失衡状态对减少术后早期POCD的发生是否有影响，尚未见报道。

1.材料与方法

1.1材料随机选取我院择期髋关节置换术患者中ASAI～Ⅱ级的80例患者，均告知患者并在获得患者及其家属签署书面同意书后开展。此次80例患者年龄均≥65岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，采用随机数字表法进行随机分组：对照组和乌司他丁组(观察组)，每组40例。纳入标准：术前心电图、血常规、血生化与肝肾功能正常、自身免疫系统、凝血功能、心肺、神经等均无障碍、疾病，且近段时间内无服用抗菌类药物情况。排除标准：与纳入标准相矛盾情况予以排除，且MMSE评分低于相应文化程度的最低评分(文盲≥17分，小学≥20分，中学及以上≥23分)予以排除。

1.2麻醉方法麻醉诱导：诱导前5分钟静注阿托品0.3mg。观察组与对照组患者均采用芬太尼3μg/kg、咪达唑仑0.05mg/kg、维库溴铵0.1mg/kg、丙泊酚1mg/kg诱导插管。麻醉机控制呼吸参数设定为：潮气量8ml/kg，呼吸频率12bpm，吸呼比为1:2，维持呼吸末二氧化碳分压在35～45mmHg之间，另关注管着情况，根据不同情况另行调整。麻醉诱导后采用BIS监护仪进行麻醉深度的监测，两组患者行桡动脉穿刺进行有创血压监测，右颈内静脉穿刺行中心静脉压监测。麻醉维持：采用血浆靶控输注丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉维持，丙泊酚血浆浓度为1.5～4μg/ml,瑞芬太尼血浆浓度为2～5ng/ml[2]，结合血流动力学指标及BIS值(维持在50左右)进行调整。间断追加维库溴铵维持肌松。均于缝皮时停用丙泊酚，手术结束时停用瑞芬太尼，并给予芬太尼1μg/kg静脉注射。术中关注患者血压波动情况，控制在基础值20%上下，低于20%时，使用麻黄素对血压进行重新控制。对照组40例患者麻诱导前给予观察组溶于其他药物后的等量生理盐水，观察组40例患者在基础量(100ml)生理盐水中溶于20万单位的乌司他丁，静滴需在20分钟内完成，静滴完成后以微量泵泵入，速度为10万单位/小时，持续至手术结束[3]。

1.3标本采集和检测分别于4个不同时段，T1(麻醉诱导前)、T2(手术开始前)、T3(术后6小时)、T4(术后24小时)点于颈内静脉采静脉血。用ELISA法测定血浆中IL-1β，IL-6，IL-10的浓度。分别于术前1天，术后6小时及术后24小时用MMSE量表对患者进行神经精神功能测试[4]。以术后MMSE评分较术前下降1个标准差及以上认为发生了POCD[5]。

2.结果

2.1各时间点细胞因子的比较对照组IL-1β，IL-6均于T2，T3点较观察组明显升高(P<0.01)。而IL-10在观察组于T2，T3点较对照组明显升高(P<0.01)，在T4点也较对照组升高(P<0.05)。见表1。

表1　各时间点炎性细胞因子的比较

注：与T1比较aP<0.01；与C组比较bP<0.05，cP<0.01。

2.2两组患者术前术后神经精神功能测试比较对照组在术后6小时计算能力测试及MMSE评分总分上均较术前降低(P<0.05)，而观察组在各点测试上差别无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　两组术后简易智能量表测试评分比较±s,n=40)

注：与术前比较aP<0.05。

2.3两组POCD发生率的比较对照组术后6小时有16例患者发生POCD，发生率为40%，观察组有6例患者发生POCD，发生率为15%，两组之间发生率有统计学意义(P<0.05)。术后24小时对照组仍有5例患者存在POCD，发生率为13%；观察组有4例存在POCD，发生率为10%，两组间发生率无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3.讨论

老年人随着脑组织的萎缩，脑内会呈现不同程度的炎症反应，在正常生理状态下这种反应处于促炎和抗炎的动态平衡中，当外周免疫系统激活或受到应激刺激时，势必会打破这种平衡，大量的促炎性细胞因子IL-1β，IL-6将级联、放大炎症反应而引起大脑功能的损伤[6]。手术创伤可引起机体明显的促炎性细胞因子反应，而且这种反应与手术大小及手术损伤程度密切相关[7]。本研究选择的髋关节置换术属于创伤较大的手术，会明显激发老年人体内的炎症反应，血浆中IL-1β，IL-6等的表达上升。IL-1β是触发免疫和炎症反应的重要介质，有报道显示通过外周给予大鼠IL-1β可破坏其空间和非空间学习记忆[8]。IL-6具有广泛的生物活性，是一种促炎性细胞因子，在前炎性细胞因子中，IL-6是最强的内源性启动全身性炎性反应的炎症介质，是产生急性相蛋白和集聚炎症细胞的主要效应物[9]。与IL-1β相比，IL-6与手术更直接相关，其增高的幅度和持续的时间大约与创伤的程度相一致，是织损伤的敏感标志，尤其是反映炎症反应的严重程度。大手术还可促进大量抗炎性细胞因子IL-10的生成，这是围手术期机体另一类重要的细胞因子反应，是机体自身对手术中的炎性反应加以限制的过程。Muller等研究认为手术侵袭程度的不同对患者术后的认知功能会造成不同的影响[10]，Monk的一项大规模的临床研究证实大手术和年龄是发生POCD的危险因素[11]。因此本研究选择创伤较大的髋关节置换术的老年人作为研究对象。

表3　两组患者POCD的发生率

注：与观察组比较aP<0.05。

乌司他丁是一种安全性高并且无免疫原性的蛋白酶抑制剂，其半衰期为40分钟，主要经肾脏代谢。它的抑酶谱广，能够抑制多种水解酶的活性，减轻水解酶对组织器官的损害;稳定溶酶体膜，清除自由基，抑制促炎性细胞因子的释放，促进抗炎性细胞因子的表达。本研究中两个组炎性细胞因子的变化也证明了乌司他丁的这一效应。本研究对照组术后6小时POCD的发生率为40%，这与Rohan D等人的报道接近[12]。乌司他丁组POCD的发生率为15%，较对照组明显降低。乌司他丁组术后6小时与24小时POCD发生率接近，也说明POCD有炎性机制以外的其他发生机制。术后24小时两组POCD发生率无差别，推测多数POCD可能是短暂的、一过性的，而乌司他丁能减轻这种暂时的炎性损伤，对脑功能起到一定的保护作用[13]。本研究还发现，对照组于术后6小时认知功能的减退主要集中在计算能力的降低上，这可能和计算能力需综合多项大脑功能有关，并在以往的研究中未见报道。

目前尚无对POCD统一的诊断标准，POCD诊断的重点是对患者进行神经心理学测试。而神经心理学测试量表又多种多样，其中简易精神状态量表(MMSE)、韦氏成人记忆量表(WMS)、韦氏成人智力量表 (WAIS)都是比较常用的智能状态检查表。MMSE侧重于大脑功能的认知方面,排除了情绪和意识异常等因素的干扰,具有较高的有效性和可信性,且简便易行,适用于老年患者术后认知功能的评价。

综上所述，行髋关节置换术的老年患者于围术期输注乌司他丁不仅能减少促炎性细胞因子IL-1β，IL-6的释放，并且能促进抗炎性细胞因子IL-10的分泌,平衡炎症反应，减轻围术期老年患者的脑损害，从而降低老年人术后早期认知功能障碍的发生。

参考文献

1Laalou FZ,Carre AC,Forestier C,et al.Pathophysiology postoperative cognitive dysfunction：current hypotheses[J].JChir(Paris),2008,145(4):323-330.

2Mertens MJ,Olofsen E,Engbers FH,et al.Propofol reduces perioperative remife-ntanil requirements in a synergistic manner:response sur-face modeling of p-erioperative remifentanilpropofol interactions[J].Anesthesiology,2003,99:347-352.

3陈小莉,张宜林,刘利娜.乌司他丁对心肺转流心内直视术患者认知功能的影响[J].中华实用神经疾病志,2009,12 (10):9-11.

4李静. 老年患者非心脏术后认知功能障碍[J].医学综述.2009,15,(20),3107- 3109.

5周懿之,陈杰,王祥瑞,等.不停跳冠状动脉搭桥术患者术后认知功能障碍及与C2反应蛋白的关系[J].临床麻醉学杂志,2009,25(6),465-467.

6Dhawan J, Benveniste H, Nawrocky M,et al. Transient focal ischemia results in persistent and widesperad neuroinflammation and loss of glufamate NMDA receptors[J].Neuroimage,2010,51(2):599-605.

7Cibelli M FA,Terrando N,Ma D,et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol,2010,68(3):360-368.

8Barrientos RM,Frank MG,Hein AM,et al.Time course of hiplxw.ampalⅡ,IL-1βand memory consolidat-ion impairments in aged rats foll-owing peripheral infection[J].Brain, Behav and IiRmun，2009,23(1)：46-54.

9Kotani N,Hashimoto H,Seeeler DI,et al.Cardiopulmonary by-pass produ-ces greater pulmonary than syste-mic proinflammatory cytokines[J].Anesth Analg,2000,90:1039-1045.

10Muller SV，Eause N，SchmidtM，et al. Cognitive dysfunction afterabdom-inal surgery in elderly patieni[J].Z Gerontol Geriatr,2004,37(6):475-485.

11Monk TG,Weldon BC,et al.Predictor so cognitive dysfunction after major noneardiac surgery[J].Anesthe-siology,2008,108(1):18-30.

12Rohan D, Buggy DJ, Crowley S, et al.Increased incidence of postop erative cognitive dysfunction 24h after minor surgery in the elderly[J].Can J Anaesth, 2005,52(2): 137-142.

13储勤军，谢广伦，贾真.乌司他丁对开腹大手术老年患者术后炎症因子和认知功能的影响[J].细胞与分子免疫学杂志，2011，27(4)：446-447.

作者单位：贵阳市第一人民医院麻醉科550002

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.02.019

收稿日期：2016-3-10