抗精神病药与肺炎发病风险关系的Meta分析

董小方，刘延锦，王爱霞，王 敏

450052河南省郑州市，郑州大学第一附属医院



·论著·

抗精神病药与肺炎发病风险关系的Meta分析

董小方，刘延锦，王爱霞，王 敏

450052河南省郑州市，郑州大学第一附属医院

【摘要】目的通过Meta分析探讨抗精神病药与肺炎发病风险的关系，为有抗精神病药暴露史者预防肺炎的发生提供循证医学证据。方法计算机检索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中国知网、万方数据库，检索时限为从各数据库建库至2015年7月。由2名研究员采用纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(NOS)独立对纳入文献进行方法学质量评价并提取文献资料，主要包括第一作者、发表时间、地域、研究类型、年龄、校正因素、样本量、结局、效应值。结果纳入6篇文献，共计42 069例研究对象，NOS评分均>5分。合并病例对照研究的Meta分析显示，有第一代抗精神病药(FGA)暴露史的患者肺炎发病风险高于无FGA暴露史者〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.01〕，有第二代抗精神病药(SGA)暴露史者肺炎发病风险高于无SGA暴露史者〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕。按研究对象年龄(≥65岁和<65岁)、研究类型(病例对照研究和队列研究)及地域(中国台湾和其他)进行的亚组分析结果显示，各亚组有FGA、SGA暴露史者较无FGA、SGA暴露史者肺炎发病风险增加，差异有统计学意义(P<0.001)。结论FGA、SGA可增加肺炎的发病风险，服用抗精神病药时应注意监测肺炎的发生。

【关键词】抗精神病药；肺炎；Meta分析

董小方，刘延锦，王爱霞，等.抗精神病药与肺炎发病风险关系的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(14)：1684-1688.[www.chinagp.net]

Dong XF,Liu YJ， Wang AX,et al.Meta analysis of the relation between antipsychotic drug and the risk of pneumonia[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1684-1688.

抗精神病药是治疗精神分裂症或其他如分裂情感性精神病等精神障碍的主要方法[1]，自首个抗精神病药氯丙嗪问世以来，抗精神病药在精神分裂症、老年痴呆、老年人情感性精神障碍等的治疗中始终发挥着重要作用。尽管患者对抗精神病药的耐受性和依从性较好，但长期服用也伴随其他不良反应的发生，如体质量增加、代谢异常、肺炎、直立性低血压、Q-T间期延长等[2-3]。虽然肺炎防治已有安全有效的抗生素和疫苗，但仍是全球最主要死亡原因和首位传染病死亡原因[4-5]。近期研究估计，中国每年有250万肺炎病例，其中5%(12.5万)死于肺炎相关疾病[6]，肺炎是城市第四位死亡原因，在农村则是首位死亡原因[7]。流行病学研究显示，抗精神病药可能增加肺炎的发生风险，但研究结果不尽一致。本研究通过Meta分析，探讨抗精神病药与肺炎的关系。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准(1)已发表的关于抗精神病药与肺炎关系的文献；(2)有抗精神病药暴露史；(3)肺炎的诊断符合美国疾病预防控制中心标准[8]：胸部影像学检查发现新出现或进展性肺部浸润性病变，同时合并2个以上临床感染症状：①体温≥38 ℃；②新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴胸痛；③肺实变体征和/或湿啰音；④外周血白细胞计数≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移；(4)病例对照或队列研究；(5)原始数据均提供或可计算比值比(OR)、相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)。

1.1.2排除标准(1)动物研究；(2)基础研究；(3)综述、会议摘要,信息不全的文献；(4)未设置对照组；(5)不能提供相关数据；(6)重复发表文献。

1.2检索策略计算机检索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中国知网、万方数据库，检索时限为从各数据库建库至2015年7月。采用主题词和关键词相结合的方式进行检索，中文检索词为“抗精神病药”“肺炎”；英文检索词为“antipsychotic agents”“antipsychotic drugs”“neuroleptic drugs”“antipsychotics”“pneumonia”。

1.3文献质量评价与资料提取由2名研究员采用纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(NOS)[9]独立对纳入文献进行方法学质量评价，不一致时由第3名研究员裁定。评价内容包括人群选择、可比性和暴露评价。NOS对文献质量的评价采用星级系统的半量化原则，满分为9分，其中总分≥5分为质量可靠。提取文献资料,主要包括第一作者、发表时间、地域、研究类型、年龄、校正因素、样本量、结局、效应值及95%CI。

1.4统计学方法应用Stata 12.0统计软件进行Meta分析，采用Q检验和I2值评价纳入文献的异质性，如无异质性(I2≤70%，P>0.1)，采用固定效应模型合并统计量并计算95%CI；否则采用随机效应模型进行统计量合并。敏感性分析分别采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法进行统计量合并，观察结果的稳健性。分别采用Egger和Begg线性回归检验定量评价发表偏倚，检验水准α=0.05。

2结果

2.1文献检索结果初筛获得文献933篇，最终6篇文献[10-15]符合纳入标准。纳入文献发表时间为2008—2013年，共计42 069例研究对象。文献筛选流程见图1。

图1　文献筛选流程图

2.2文献基本特征及质量评价5篇文献[11-15]同时探讨了第一代抗精神病药(FGA)和第二代抗精神病药(SGA)与肺炎的关系，1篇文献[10]仅探讨了SGA与肺炎的关系；4篇文献[10-11,13,15]纳入患者年龄≥65岁，2篇文献[12，14]纳入患者年龄<65岁；各文献均有混杂因素校正。NOS质量评价显示,纳入文献均>5分。纳入文献的基本特征见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1FGA与肺炎4篇病例对照研究[11-14]探讨了FGA与肺炎的关系，各研究间不存在异质性(I2=57.6%,P=0.070)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，有FGA暴露史的患者肺炎发病风险高于无FGA暴露史者，差异有统计学意义〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.001,见图2〕。1篇队列研究[15]结果显示，有FGA暴露史的患者肺炎发病风险高于无FGA暴露史者，差异有统计学意义〔RR=1.51,95%CI(1.06,2.13)，P<0.001〕。

2.3.2SGA与肺炎5篇病例对照研究[10-14]探讨了SGA与肺炎的关系，各研究间不存在异质性(I2=46.3%，P=0.114)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，有SGA暴露史的患者肺炎发病风险高于无SGA暴露史者，差异有统计学意义〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001,见图3〕。1篇队列研究[15]结果显示，有SGA暴露史的患者肺炎发病风险高于无SGA暴露史者，差异有统计学意义〔RR=1.73,95%CI(1.30,2.28)，P<0.001〕。

2.3.3亚组分析根据纳入文献特征，按研究对象年龄(≥65岁和<65岁)、研究类型(病例对照研究和队列研究)及地域(中国台湾和其他)进行亚组分析。结果显示，各亚组有FGA、SGA暴露史者较无FGA、SGA暴露史者肺炎发病风险增加，差异有统计学意义(P<0.001,见表2、3)。

2.4敏感性分析分别采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法进行统计量合并，两种方法获得高度一致的结果(见表2、3)，提示结果稳健性良好。

2.5发表偏倚分析Begg检验(Z=0.75，P=0.348)与Egger检验(t=34,P=0.132)均提示不存在显著的发表偏倚，至少是潜在的偏倚对结论无实质性影响。

图2　有无FGA暴露史者肺炎发病风险比较的森林图

Figure 2Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of FGA exposure

图3　有无SGA暴露史者肺炎发病风险比较的森林图

Figure 3Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of SGA exposure

表1　纳入文献基本特征

注：CAP=社区获得性肺炎，NOS=纽卡斯尔-渥太华质量评价量表，FGA=第一代抗精神病药，SGA=第二代抗精神病药;a为RR

表2　FGA与肺炎关系的亚组分析

注：-为无此数值;a为RR

表3　SGA与肺炎关系的亚组分析

注：-为无此数值;a为RR

3讨论

目前用于临床的抗精神病药主要分为两大类,FGA主要作用于中枢多巴胺D2受体，包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌噻吨、氯普噻吨、氟哌啶醇、五氟利多、舒必利等；SGA具有多受体、多靶标的作用特点，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑等。自首个抗精神病药氯丙嗪问世以来，抗精神病药在各类急性和慢性精神疾病(如精神分裂症、躁狂症等)的治疗中始终发挥着举足轻重的作用，使60%～70%的患者症状得以改善。一项基于人群的调查显示，意大利3%的社区居民正在服用抗精神病药，在美国和英国也发现类似情况[16]。2005年，美国食品药品监督管理局发起的对17项随机对照试验研究分析显示，抗精神病药使老年痴呆患者的死亡风险增加1.7倍，而肺炎是最主要的死亡原因[17]。近年来，不同国家和地区针对抗精神病药和肺炎发病风险进行一系列研究，而结论不尽一致。

本研究通过纳入病例对照研究、队列研究进行Meta分析，探讨FGA、SGA与肺炎发病风险的关系。结果表明，FGA、SGA均可增加肺炎的发病风险。按年龄、研究类型和地域实施的亚组分析也得出了一致的结论，提示抗精神病药对肺炎发病具有促进作用[18]。然而本研究中，仅2篇文献[12,14]纳入的研究对象年龄<65岁，可能存在一定的发表偏倚；另外，Barnett等[19]对有抗精神病药暴露史的患者调查发现，老年患者急性肺部感染和支气管肺炎的发生率高于年轻患者，可能是与老年人抵抗力低下、药物耐受性低、容易合并吞咽障碍等因素有关，关于年轻患者抗精神病药与肺炎的发病风险仍需要更多相关研究。

关于抗精神病药增加肺炎发病风险的机制仍不清楚，可能与以下因素有关：(1)大脑基底核多巴胺神经元调节P物质的生成，内生性P物质调节吞咽和咳嗽反射，抗精神病药不同程度阻断多巴胺而引起血浆P物质水平下降，造成吞咽和咳嗽反射减弱而导致误吸(吸入)性肺炎[20-22]。(2)部分抗精神病药激动毒薰碱M4受体，增加唾液分泌，从而导致吸入性肺炎，如氯氮平、奥氮平等[23]。文献报道，服用氯氮平而流涎的发生率为31.0%～97.4%[24]。(3)使用抗精神病药过程中发生过度镇静、困倦、体质量增加等，与抗精神病药阻断组胺受体有关[25-26]。如氯氮平同时阻断α1和组胺(H1)受体，引起镇静效应，故患者夜间睡眠较深，易引起吸入性肺炎[27]。(4)FGA的作用机制为阻断中枢多巴胺D2受体，极易引起以急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森综合征和迟发性运动障碍为主的锥体外系反应(EPS)，导致肺炎的发生[28-29]。(5)抗精神病药的应用对白细胞有不同程度的抑制，少数出现粒细胞下降及粒细胞缺乏，感染机会增加[30-31]。

敏感性分析时，分别采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法进行统计量合并后得出结果一致，表明本研究的敏感性分析与发表偏倚分析结果稳定、可靠。但本研究仍存在一定的局限性：(1)本研究纳入的文献虽然均报道了抗精神病药与肺炎的关系，但部分文献纳入患者疾病种类不一致、服用时间不具体、服用药物具体类型不详、结局评价不一致，因此难以严格归类清楚，存在一定的临床异质性；(2)纳入文献中有5篇病例对照研究[10-14]和1篇队列研究[15]，病例对照研究为回顾性研究，病因推理能力相对较弱，下结论时需慎重；(3)本研究检索语言限制为中、英文，但是由于相关中文文献均不符合纳入标准，所以本研究尚缺乏国内的相关数据；未纳入未发表的文献，因此可能存在一定的语种限制偏倚和发表偏倚；(4)纳入文献研究对象的疾病种类、种族、年龄、性别和地域分布也存在一定差异，可能会导致选择偏倚的产生。

综上所述，抗精神病药可增加肺炎的发病风险，提示应对抗精神病药暴露史的患者检测肺炎，以便早期干预。

作者贡献：董小方进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王爱霞、王敏进行课题实施、评估、资料收集；刘延锦进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Meta Analysis of the Relation Between Antipsychotic Drug and the Risk of Pneumonia

DONGXiao-fang,LIUYan-jin，WANGAi-xia,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the association between antipsychotic drug exposure and the risk of pneumonia by meta analysis.MethodsA computer-based retrieval was made on PubMed,Web of Science,OVID,Elsevier,CNKI and Wanfang database with a time range from database establishment to July 2015.Two researchers separately conducted methodological quality evaluation using Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and extrated data which mainly included the first author,publication time,region,research type,age,adjusting factors,sample size,outcome and effect size.ResultsWe included 6 pieces of literatures and 42 069 research subjects，and NOS score of each literature was over 5.Meta analysis of combined case-control study showed that patients with history of FGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA exposure〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00),P<0.001〕,and patients with history of SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of SGA exposure〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕.Subgroup analysis based on age (≥65 and <65),research type (case-control study and cohort study) and region (Chinese Taipei and others) showed that patients with history of FGA and SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA and SGA exposure(P<0.001).ConclusionFGA and SGA increase the risk of pneumonia,and the occurrence of pneumonia should be monitored when taking antipsychotic drug.

【Key words】Antipsychotic agents；Pneumonia；Meta analysis

基金项目：河南省医学科技公关计划(201403048)

通信作者：刘延锦，450052河南省郑州市，郑州大学第一附属医院；E-mail：liu-yanjin@126.com

【中图分类号】R 971.4 R 563.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.016

(收稿日期：2015-11-16；修回日期：2016-03-17)

·医学循证·