2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》——慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读

孟庆华，侯 维

100069北京市，首都医科大学附属北京佑安医院



2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》
——慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读

孟庆华，侯 维

100069北京市，首都医科大学附属北京佑安医院

【摘要】本文对2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗部分进行了解读。新版指南更加注重循证医学证据，强调预防和母婴阻断的重要性。在治疗目标上强调了对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈。对持续乙型肝炎病毒(HBV)DNA阳性，达不到治疗标准的患者，建议将观察年龄调整为>30岁。治疗上更加强调适宜患者应积极抗病毒治疗，并将强效低耐药作为一线药物的推荐。

【关键词】乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；抗病毒药；指南

孟庆华，侯维.2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》——慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读[J].中国全科医学，2016，19(14)：1613-1615.[www.chinagp.net]

Meng QH，Hou W.Interpretation of 2015 guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1613-1615.

2015年10月，中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会发布了我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。新版指南在2010年版指南的基础上，纳入了众多国内外学者的研究成果，推荐更加明确，对于临床的指导性更强。为促进临床医生对新版指南的理解和掌握，指导临床医生规范开展慢性乙型肝炎治疗工作，本文主要针对该指南中慢性乙型肝炎抗病毒治疗的内容进行详细解读。

1治疗的目标及终点

新版指南提出的治疗目标：在最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的基础上，特别强调了对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失，并伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常和肝脏组织学的改善。在治疗终点问题上，新版指南首次与国际指南接轨，将治疗终点的定义分为三类：理想的终点即停药后HBsAg持久消失；满意的终点即停药后持续的病毒学应答，乙型肝炎e抗原(HBeAg)、ALT复常和HBeAg血清学转换；基本的终点即抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答。

2抗病毒治疗的适应证

新版指南推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：(1)HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 U/ml(相当于105拷贝/ml)；HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2 000 U/ml(相当于104拷贝/ml)；(2)ALT水平：一般要求ALT>2×参考值上限(ULN)。

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：(1)存在明显的肝脏炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。(2)ALT持续处于(1～2)×ULN，特别是年龄>40岁，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。(3)ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，年龄>30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。(4)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。

抗病毒治疗主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对于HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议先观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，建议考虑抗病毒治疗。

此外，对于持续HBV DNA阳性、达不到治疗标准的患者，建议将观察年龄从原来的40岁降低到>30岁；对肝硬化患者，建议积极抗病毒治疗。

特别需要提醒的是，在开始抗病毒治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、乙醇、免疫等因素所致的ALT水平升高，也应排除应用降酶药物后ALT水平暂时性正常。免疫耐受期患者合并其他原因引起的ALT水平升高在临床上较为常见，如不加以区分，盲目开始抗病毒治疗不但治疗效果不好，还会增加病毒耐药的风险，给后续治疗带来困难。

3抗病毒治疗策略

新版指南明确提出对初治患者无论HBeAg阳性还是阴性，均优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)。这是因为强效低耐药可以为患者带来见效快、耐药率低、长期疗效好的益处，也为临床医生提出了清楚、明确的指导意见，可操作性强。

3.1干扰素(IFN)治疗新版指南在IFN抗病毒治疗的策略上变化不大，对IFN就治疗前及治疗过程中的疗效预测因素，按HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎进行了清晰阐述。对于HBeAg阳性患者来说，治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素；对于HBeAg阴性患者来说，治疗过程中HBsAg下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。HBsAg定量检测与追求临床治愈的目标及PEG-IFN治疗的个体化管理密切相关，对于指导IFN治疗优势患者的选择及疗效预测具有重要意义。

对治疗过程中应答不佳的患者，无论是哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20 000 U/ml，建议停止治疗。并提出了从经济学角度考虑，不推荐延长IFN治疗疗程的建议。

此外，新版指南增加了PEG-IFN-α与核苷(酸)类似物(NAs)联合或序贯治疗的研究进展，提出使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PEG-IFN-α的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。

3.2NAs治疗和监测新版指南将ETV、TDF明确作为一线药物推荐为治疗首选。对于5种药物(ETV、富马酸替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯及拉米夫定)的短期和长期疗效，新版指南按照HBeAg阳性和阴性分别进行归纳。

特别值得提出的是，新版指南纳入了TDF长达8年的研究结果，研究表示，经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%；HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率为99%。在组织学改善率方面，TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%。高病毒学应答率和零耐药发生是TDF突出的优势，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生[2]。

新版指南提出选择NAs治疗的患者，应首选高耐药基因屏障的药物，并强调早期病毒学应答的重要性。但我国目前仍有相当一部分患者由于各种原因已经选择了低耐药基因屏障的药物，针对这部分患者，新版指南提出了优化治疗或联合治疗的方案，对大部分耐药情况，TDF均是挽救治疗方案之一。关于NAs的不良反应，新版指南也描述的更加具体，主要有肾功能不全(主要见于阿德福韦酯治疗)、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、TDF治疗)、肌炎(主要见于替比夫定治疗)、横纹肌溶解(主要见于替比夫定治疗)、乳酸酸中毒等(可见于拉米夫定、ETV、替比夫定治疗)。

3.3随访及疗程管理新版指南推荐HBeAg阳性患者NAs治疗总疗程达4年以上，HBV DNA阴性、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年。而HBeAg阴性患者强调要达到HBsAg消失，治疗疗程越长越好，达到HBsAg消失、HBV DNA阴性、ALT复常后，再巩固治疗至少1年半。新版指南对NAs治疗疗程建议更加严格，要求总疗程时间也更长，体现了新版指南对持续病毒学应答的重视，同时也提醒医务人员要更加重视长期治疗的耐药问题和安全性。对于IFN治疗患者新版指南也明确了早期应答不佳时的停药指征。

值得提出的是，新版指南首次以管理流程图(见图1)和表格的形式(见表1)对患者的随访管理进行了规范，使临床医生学习和应用更为方便明了。

4特殊人群抗病毒治疗方案

新版指南对肝衰竭和肝细胞癌(HCC)患者抗病毒方案简洁而明确：对于HBV DNA阳性患者建议尽早抗病毒治疗，且优先推荐选用ETV、TDF。

对于妊娠患者，为降低母婴传播风险，新版指南提出了详细的抗病毒推荐意见。妊娠中后期HBV DNA载量>2×106U/ml患者，可于妊娠第24～28周给予TDF、替比夫定或拉米夫定治疗，并于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养[3-4]。新版指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用IFN治疗的男性患者，在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

注：a肝硬化：(1)组织学或临床提示存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他引起肝硬化的常见病因，如丙型肝炎病毒感染、乙醇和药物等；bALT水平升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、乙醇、免疫、脂肪肝等；HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，AFP=甲胎蛋白，HBeAg=乙型肝炎e抗原，ALT=丙氨酸氨基转移酶，ULN=参考值上限

图1慢性HBV感染者管理流程图

Figure 1Management flow chart for chronic HBV infection

表1慢性HBV感染者抗病毒治疗过程中的检查项目及频率

Table 1The inspection items and frequency in the process of antiviral treatment of chronic HBV infection

检查项目IFN治疗患者建议检查频率NAs治疗患者建议检查频率血常规治疗第1个月每1～2周检测1次,以后每个月检测1次至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束生化学指标每个月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBVDNA每3个月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBe-Ab每3个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束AFP每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束LSM每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲状腺功能、血糖每3个月检测1次,如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病,建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察,定期评估精神状态:对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者,应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6个月检测1次,肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常,建议行CT或MRI检查每6个月检测1次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服用替比夫定的患者,应每3～6个月监测CK;服用TDF或阿德福韦酯的患者应每3～6个月监测肌酐、血磷

注：HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，HBsAb=乙型肝炎表面抗体，HBeAg=乙型肝炎e抗原，HBeAb=乙型肝炎e抗体，AFP=甲胎蛋白，LSM=肝脏硬度测量，IFN=干扰素，NAs=核苷(酸)类似物，CK=肌酸激酶，TDF=替诺福韦酯

作者贡献：孟庆华负责文章校对、审读；侯维负责解读指南、成文。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2015，9(5)：570-589.

[2]Marcellin P，Gane EJ，Flisiak R，et al.Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance：8 year results from two phase 3 trials[J].Hepatology，2014，60：313A-314.

[3]Zhang H，Pan CQ，Pang Q，et al.Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J].Hepatology，2014，60(2)：468-476.

[4]Greenup AJ，Tan PK，Nguyen V，et al.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus[J].J Hepatol，2014，61(3)：502-507.

(本文编辑：贾萌萌)

Interpretation of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B

MENGQing-hua，HOUWei.

BeijingYouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

【Abstract】The paper interpreted antiviral treatment of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B.The new guideline emphasizes more on evidence-based medicine and the importance of prevention and the interdiction of maternal-neonatal transmission.In terms of treatment objectives，it emphasizes that the clinical cure of chronic hepatitis B should be pursued for eligible patients if possible.For patients with continuous DNA positiveness in hepatitis B virus who can not meet treatment standards，it is recommended to adjust their observation age to >30 years old.It highlights positive antiviral treatment for eligible patients and recommends high-potency and low-resistance drugs as first-line drugs.

【Key words】Hepatitis B，chronic；Hepatitis B virus；Antiviral agents；Guidebooks

通信作者：孟庆华，100069北京市，首都医科大学附属北京佑安医院；E-mail：wj5773@163.com

【中图分类号】R 512.62

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.001

(收稿日期：2016-03-15；修回日期：2016-03-25)

·标准·方案·指南·

【编者按】乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，全球约20亿人感染HBV，其中2.4亿为慢性HBV感染者。我国肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起者分别占60%和80%。为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会在2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的基础上，经过多次讨论、反复修改，在流行病学、预防、诊断、治疗方面收集了最新数据，形成了2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。新版指南更加注重循证医学证据，本文主要针对该指南中慢性乙型肝炎抗病毒治疗的内容进行详细解读，旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策。