SLIT治疗儿童过敏性哮喘合并变应性鼻炎的临床疗效观察

万　弦,崔玉霞,黄玉瑛,范　丽,袁　芳

(贵州省人民医院儿科,贵阳 550002)



SLIT治疗儿童过敏性哮喘合并变应性鼻炎的临床疗效观察

万弦,崔玉霞△,黄玉瑛,范丽,袁芳

(贵州省人民医院儿科,贵阳 550002)

[摘要]目的观察舌下特异性免疫治疗(SLIT)儿童过敏性哮喘合并变应性鼻炎的临床疗效，并对其治疗过程中发生免疫耐受的部分机制进行研究，为哮喘的联合治疗提供良好的临床证据。方法对30例4～14岁螨性支气管哮喘合并变应性鼻炎患儿，采用舌下含服粉尘螨滴剂法治疗观察1年，综合评价其临床控制情况及血清sIgE和sIgG4变化。结果与治疗前相比，哮喘日间、夜间症状评分，鼻炎症状和鼻炎体征评分，用药评分，哮喘、鼻炎视觉模拟(VAS)评分，哮喘控制问卷(ACQ)评分均显著下降，哮喘PEF占预计值百分数上升，血清sIgE值降低、sIgG4值升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；整个治疗期间30例患儿仅有2例在最初用药时曾出现过胸闷，其余均未见严重不良反应。结论SLIT治疗儿童螨性支气管哮喘合并变应性鼻炎安全有效。

[关键词]舌下特异性免疫治疗；支气管哮喘；变应性鼻炎；粉尘螨

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,变应性鼻炎是鼻黏膜发生慢性炎症的一种反应性疾病，其均为IgE介导的过敏性疾病[1-2]，二者常常同时发生，且患病率呈逐年上升趋势。粉尘螨是我国过敏性疾病的最主要致敏原[3]，而过敏原致敏与暴露是哮喘发展和急性发作的风险因素,为观察舌下特异性免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)治疗螨性支气管哮喘合并过敏性鼻炎的临床疗效及治疗过程中发生免疫耐受的部分相关机制，笔者进行了以下研究。

1资料与方法

1.1一般资料入选30例病例，均为2009年5月至2012年12月在该院就诊的螨性支气管哮喘合并变应性鼻炎患儿，其中，男20例，女10例，年龄4～14岁，平均7.7岁。支气管哮喘诊断参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》(2008年修订)[4]；变应性鼻炎诊断参考《变应性鼻炎诊断和治疗指南》(2010年,重庆)[5]。所有入选者应符合以下条件：(1)4岁以上对粉尘螨过敏(皮肤过敏原检测为粉尘螨阳性：+++～++++)；(2)被诊断为过敏性哮喘及变应性鼻炎的患儿；(3)之前无免疫治疗史。在这些患儿开始SLIT之前，首先将治疗的目的、方法、风险以及随访要求等告知受试者的监护人，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法采用粉尘螨滴剂(浙江我武生物科技有限公司)进行SLIT。首先给药为递增治疗，每天1次，第1周用1号(蛋白浓度为1 μg/mL)，第2周用2号(蛋白浓度为10 μg/mL)，第3周用3号(蛋白浓度100 μg/mL)，1～3号每周7 d的剂量依次为1、2、3、4、6、8、10滴。第4周进入剂量维持治疗，使用畅迪4号(蛋白浓度为333 μg/mL)，每天1次，每次3 滴。治疗期间可使用其他对症治疗药物。研究周期为1年的治疗期，在整个治疗期间，要求家长或年龄较大的患儿坚持每天写哮喘日记，如有过敏症状出现或加重，不耐受现象发生，需记录具体症状、发生时间、严重程度、处理方式、用药种类及剂量、持续时间等，定期到免疫哮喘专科门诊随访，试验期间需对患者进行17次面谈随访，随访第5～17次中，每2次面谈随访之间进行1次电话随访，随访时查看日记卡记录内容,了解患儿的用药及耐受情况。试验结束后，复查各项临床及实验室指标，对治疗前后哮喘日间，夜间症状评分，鼻炎症状和鼻炎体征评分，用药评分，哮喘、鼻炎视觉模拟(visual analog scale，VAS)评分、哮喘控制问卷(asthma control questionnaire，ACQ)评分、哮喘PEF占预计值百分数，血清sIgE、sIgG4值及不良事件进行分析比较。

1.2.2临床疗效判定标准(1)哮喘日间、夜间症状评分：根据“气促、咳嗽、喘鸣、胸闷”症状评估并记录哮喘症状评分；①哮喘日间症状评分：0分为无症状；1分为有少许症状，持续很短；2分为2次或以上很短的症状；3分为1天中较多时间有轻微症状，但对生活和工作影响不大；4分为1天中较多时间症状较重，对生活和工作有影响；5分为症状严重，以至患者不能工作及正常生活。②哮喘夜间症状评分：0分为无症状；1分为醒来1次或早醒；2分为醒来两次或更多，包括早醒；3分为醒来多次；4分为晚上不能入睡。(2)鼻炎症状及体征变化，①鼻症状评分采用中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会(2004年，兰州) 制定的标准：鼻部症状总分为4 项症状(喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒)得分的总和。②鼻体征评分采用中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会(2004 年，兰州) 制定的标准：下鼻甲与鼻底鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉样变息肉形成，记为3分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙，记为2分；鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记为1分[6]。(3)用药评分：记录用药总剂量，并按照相关方式进行药物换算[7-8]。(4)VAS评分：使用一把10 cm长的移动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分和“10”分，0分代表无任何哮喘(鼻炎)症状，10 分代表最大程度的哮喘(鼻炎)症状和不适。患儿或患儿监护人在标尺上指出代表患儿症状程度的相应位置，医师对其指出的位置作出评分。(5)ACQ评分：患儿在家长帮助下回答在过去1 周中下列问题；①夜里平均几次由于哮喘憋醒；②早晨醒来时哮喘症状有多严重；③哮喘对活动有怎样的限制；④哮喘经历过多少呼吸短促；⑤喘息的时间有多少；⑥每天喷多少短效支气管扩张剂(如沙丁胺醇)；⑦未用支气管扩张剂前的FEV1预计值。7个项目总分数为42分，0分为完全控制哮喘，42分为无法控制哮喘，将7项回答得分平均得到最终的分数为0(完全控制)～6(控制极差)分。

1.3检测项目(1)皮肤点刺试验(skin prick test,SPT):采用浙江我武生物科技有限公司提供皮肤点刺试剂(蛋白浓度为1.0 mg/mL)，按操作规程由专人操作，点刺20 min后观察变应原反应情况，以组胺阳性丘疹大小为标准判定结果，“+”以上判定为阳性。(2)血清sIgE和sIgG4检测：治疗前后分别采集患儿静脉血，每次3 mL，进行离心处理，取上层血清于-80 ℃冰箱保存备用，最后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定患者血清中粉尘螨特异性的sIgE、sIgG4水平，试剂购自英国Binding Site 公司。(3)肺功能测定：采用德国耶格生产的Master screanpaed型肺功能仪测定治疗前后PEF占预计值的百分数。

2结果

2.1哮喘日、夜间症状评分患儿治疗前的哮喘日间症状评分为(0.78±0.69)分，治疗1年后的日间症状评分为(0.00±0.00)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗前的哮喘夜间症状评分为(0.57±0.50)分，治疗1年后的夜间症状评分为(0.00±0.00)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2鼻症状及体征评分患儿治疗前的鼻炎症状总分为(6.21±2.04)分，治疗1年后的为(2.40±1.70)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，治疗前的鼻炎体征评分为(1.69±0.63)分，治疗1年后为(0.54±0.50)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.3用药评分患儿治疗半年时的用药评分为(275.83±69.80)分，治疗1年后的用药评分为(196.28±88.75)分，差异有统计学意义(P<0.01)。在治疗半年内有2例哮喘急性发作用药患儿，治疗1年后，未再出现哮喘急性发作患儿，见表2。

2.4VAS评分患儿治疗前的哮喘VAS 评分为(2.15±1.45)分，治疗1年后的VAS 评分为(0.85±0.59)分，与治疗前相比，VAS评分差异有统计学意义(P<0.01)。治疗前的VAS评分为(4.71±2.06)分，治疗1年后的VAS评分为(1.35±1.01)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.5ACQ评分患儿治疗前的ACQ评分为(0.34±0.19)分，治疗1年后的ACQ评分为(0.00±0.02)分，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.6治疗前后PEF占预计值百分数的变化患儿治疗前的哮喘PEF占预计值百分数为(100.78±20.66)%，治疗1年后的PEF占预计值百分数为(110.37±18.09)%，与治疗前相比，上升了(9.03±6.04)%，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.7治疗前后SPT粉尘螨的变化30例患儿治疗前后均进行了粉尘螨皮肤点刺试验，治疗前均为+++～++++,治疗1年后粉尘螨SPT级别不变的有25例，占83%，阳性级别增加的有1例，占3%，阳性级别降低的有4例，占13%。用等级资料的非参数秩和检验发现,治疗后皮肤SPT粉尘螨无显著性变化(P>0.05)。

2.8不良反应30例SLIT治疗患者中，有2例在最初用药时曾出现胸闷，持续时间较短，能自行恢复，未对SLIT的继续治疗产生影响。在整个治疗期间30例患者均未见严重不良反应。

表1　治疗前后临床观察指标的变化±s)

2.9血清sIgE和 sIgG4变化患儿治疗前的哮喘血清粉尘螨sIgE检测值为(83.36±12.33)kUA/L，治疗1年后的血清粉尘螨sIgE检测值为(66.71±16.14)kUA/L，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗前的哮喘血清粉尘螨sIgG4 检测值为(50.54±17.74)wu/L，治疗1年后的血清粉尘螨sIgG4 检测值为(64.89±16.39)wu/L，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2　SLIT治疗1年前后sIgE和sIgG4值

3讨论

支气管哮喘是多种细胞参与的一种慢性炎症，这其中包括肥大细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等，其发病机制和特异性的IgE增高有关。

变应性鼻炎(anergic rinitis，AR)亦称过敏性鼻炎，是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的以炎症介质释放为开端的鼻黏膜慢性炎性反应性疾病，和哮喘密切相关，均属Ⅰ型变态反应性疾病。近年来，许多研究表明，鼻黏膜与支气管黏膜之间存在一定的共性，临床诊断中，大多数哮喘患者均伴有鼻炎。故形成了“一个气道，一种病”的概念。当对其中一种疾病进行治疗时，往往另一种疾病也可以得到有效缓解。

免疫治疗是目前惟一有可能通过免疫调节机制改变变应性疾病自然进程的对因治疗方式。传统的皮下特异性免疫治疗(subcutaneous immunotherapy,SCIT)疗效确切，但因其给药方式痛苦和易造成严重不良反应(如哮喘的急性发作和过敏性休克等)等缺点限制了其应用。而SLIT因其安全、疗效确切、服用方便等，尤其适合于儿童。

临床证据表明[8-9]，特异性免疫治疗方法已经得到多数学者的认可。其不仅能够预防哮喘的发生，同时还能有效地治疗哮喘和防止变应性鼻炎向过敏性哮喘转变。

通过对血清sIgE和sIgG4进行检测，可以反映机体对过敏原的敏感状态。变应原进入机体后主要诱发Th2细胞介导的免疫反应。Th2细胞产生的细胞因子IL-4和IL-13可激活免疫球蛋白ε类重链恒定区(Cε)的转录，从而令B细胞产生大量IgE[10-11]。虽然在特异性T细胞中外周耐受已被证实，但在过敏原SLIT期间，B细胞产生特异性IgE抗体的能力并没有消失。本研究显示血清粉尘螨sIgE检测值明显下降，血清粉尘螨sIgG4检测值明显上升，证明经SLIT后，特异性免疫应答可从IgE向IgG4占优势的表型转化，IgG与IgE竞争性结合变应原而抑制IgE介导的嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放炎性介质，从而减轻过敏性炎症，参与SLIT诱导的对变应原的免疫耐受,具有特异性抗体的调节作用。

本研究显示，经过12个月的SLIT后，患儿哮喘日间、夜间症状评分，鼻炎症状和鼻炎体征评分，用药评分，哮喘、鼻炎VAS评分，ACQ评分均显著下降；哮喘PEF占预计值百分数上升，血清粉尘螨sIgE明显下降，血清粉尘螨sIgG4明显上升。所有研究结果均显示SLIT有良好的临床疗效。30例SLIT患者中，有2例在最初用药时曾出现胸闷，且持续时间较短，能自行恢复，未对SLIT的继续治疗产生较大影响，未见严重不良反应。故SLIT是目前针对儿童过敏性哮喘合并变应性鼻炎的安全有效的方法。

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doi:·经验交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.028

作者简介：万弦(1982-),硕士,住院医师,主要从事儿科学感染与免疫方面的研究。△通讯作者，E-mail:cuiyuxia1969@163.com。

[中图分类号]R765.21

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)08-1086-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-17)