新型哌嗪化合物的合成及其晶体结构

谢　瑶, 林家皇, 杨坤国, 王治新, 梁光明, 倪青玲

(广西师范大学 化学与药学学院，广西 桂林　541004)



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新型哌嗪化合物的合成及其晶体结构

谢瑶, 林家皇, 杨坤国, 王治新, 梁光明, 倪青玲*

(广西师范大学 化学与药学学院，广西 桂林541004)

摘要：以2-[1,2-二(2-羟基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚和2-[1,2-二(2-羟基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚为原料，分别与乙二醛经缩合反应，合成了两个新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基}甲基】苯酚(2a)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基}甲基】苯酚(2b)，其结构经1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射线单晶衍射表征。2a(CCDC: 1 439 422)属单斜晶系，空间群P21/n，晶胞参数a=12.250 2(16) Å， b=10.299 6(13) Å， c=18.296(2) Å， β=95.798(2)°， V=2 296.6(5) Å3， Dc=1.341 mg·cm-3， Z=4， F(000)=976， μ=0.088 mm-1。

关键词：乙二醛； 哌嗪； 二氮杂五环； 合成； 晶体结构

哌嗪是重要的环胺化合物之一,在药物、树脂、印染和表面活性剂等领域有广泛应用[1-3]。哌嗪的两个氮端易与其它官能团发生化学反应，具有很强的可修饰性。在药物分子中引入哌嗪片段，不但可以增强其碱性和水溶性，还能通过哌嗪基与DNA促旋酶B亚基之间的相互作用，提高药物对DNA促旋酶的生物亲和力[4]，增强其抗菌[5-8]、抗过敏[9]、抗老年痴呆[10]和抗精神病功效[11-13]。

本文以2-[1,2-二(2-羟基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚(1a)和2-[1,2-二(2-羟基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚(1b)为原料，分别与乙二醛经缩合反应，合成了两个新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基}甲基】苯酚(2a， Scheme 1)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基}甲基】苯酚(2b, Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射线单晶衍射表征。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

XT-4型熔点仪(温度未校正)；Avance AV 500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；FI-IR型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Bruker SMART型质谱仪；Bruker SMART CCD型X-射线单晶衍射仪。

1a和1b按文献[14]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.22a和2b的合成

在圆底烧瓶中加入1a 339.1 mg(0.77 mmol)，无水乙醇15 mL和乙二醛4.0 mL(1.54 mmol)的乙醇(10 mL)溶液，搅拌下滴加浓盐酸2滴，滴毕，反应24 h。升温至80 ℃，反应2 h。旋干溶剂，残余物用混合溶剂[V(EtOH) ∶V(MeOH)=1 ∶1]10 mL重结晶得无色块状晶体2a。

用类似的方法合成白色固体2b。

2a: 产率87.1%, m.p.222～224 ℃；1H NMRδ: 3.49～3.96(m, 4H, CH2), 4.30(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 4.47(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 5.38～5.53(m, 2H, CH), 6.50～6.59(m, 6H, ArH), 6.79～6.87(m, 6H, ArH), 7.09～7.18(m, 1H, PyH), 7.28～7.33(m, 1H, PyH), 7.57～7.60(m, 1H, PyH), 8.48(d,J=4.11 Hz, 1H, PyH), 9.43(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.3, 51.8, 57.8, 64.9, 85.2, 86.3, 115.8, 116.0, 117.4, 118.9, 119.6, 120.8, 123.7, 127.8,128.6, 129.1, 130.0, 136.2, 149.4, 153.6, 153.8, 156.2, 157.5; IRν: 3 421, 3 083, 2 928, 1 610, 1 586, 1 486, 1 459, 1 348, 1 214, 1 132, 1 030, 1 002, 976, 948, 770, 753 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.18。

2b: 产率47.5%, m.p.167～168 ℃;1H NMRδ: 3.22～3.34(m, 2H, CH2), 3.91(d,J=9.65 Hz, 1H, CH), 4.14～4.31(m, 2H, CH2), 4.59(d,J=9.64 Hz, 1H, CH), 5.53～5.76(m, 2H, CH), 6.40(d,J=7.92 Hz, 2H, ArH), 6.77～7.19(m, 10H, ArH), 7.39(d,J=7.59 Hz, 2H, PyH), 8.62(s, 2H, PyH), 9.54(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.8, 48.4, 54.2, 64.4, 84.9, 85.1, 115.1, 116.1, 119.5, 120.3, 121.1, 124.5, 127.8, 128.4, 147.9, 149.4, 153.9, 156.2; IRν: 3 445, 3 067, 2 902, 1 605, 1 586, 1 487, 1 458, 1 339, 1 220, 1 138, 1 034, 989, 953, 817, 754 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.21。

1.3晶体结构测定

将2a单晶(0.2 mm×0.15 mm×0.15 mm)置衍射仪上，用经石墨单色化的Mo-Kα射线(λ=0.710 73 Å)，于273.15 K以ω/2θ扫描方式收集1.91°≤θ≤24.99°的衍射点11 364个(其中独立衍射点4 024个)。用SHELXTL-97程序通过最小二乘法定义F2直接解析晶体结构，氢原子坐标经差值Fourier合成得到，非氢原子坐标由直接法得到。氢原子采用各向同性热参数修正，其他原子采用各向异性热参数修正。晶体结构用全矩阵最小乘法修正[I≥2σ(I)]。2a的CCDC号为1 439 422。

Scheme 2

2结果与讨论

2.1合成

合成2的反应属于胺缩醛反应，该反应可分为两步：第一步在低温下进行，反应过程需加入浓盐酸，利于生成中间体醛-胺加合物。第二步发生脱水成醚反应(Scheme 2), c吡啶环上的2-N吸电子作用较强，可使二级胺碱性变弱，羰基更有可能被还原为相应的醇(d)[15]，有利于下一步的脱水成醚反应，使得e的产率相对较高。

2.2晶体结构

2a的晶体学数据见表1，部分键长和键角数据见表2，氢键键长和键角数据见表3。由表3可见，2a中酚氧原子(O1)分别与(N1)和(O3)形成分子内氢键(O1┈H1—N1和O1┈H1—O3)。

表2　2a的主要键长和键角

表3　2a的氢键键长和键角

a0.5-x, 0.5+y, 0.5-z;b0.5-x, 0.5+y, 0.5-z

图1 2a的分子结构

图1为2a的晶体结构。由图1可见，2a包含1个酚羟基氧原子(O1), 2个酚醚氧原子(O2， O3), 2个胺基氮原子(N1， N2)和一个吡啶环氮原子(N3)，是一个潜在的六齿配体。分子中还含有四个sp3杂化的手性C。由图1还可见，2a中还有3个六元环，分别为环1(N1, C1, C2, N2, C3, C4),环2(N1, C1, O2, C12, C17, C4)和环3(N2, C2, O3, C29, C24, C23)。其中，环2和环3分别位于环1的上下两面，吡啶环和苯酚环也分别位于环1的上下两侧，环1呈稳定的椅式构象。从2a的整体结构来看，每个环均尽量远离其它环，以减少空间阻力，保持分子结构的稳定性。

图2为2a的晶胞堆积图。由图2可见，2a的晶胞堆积图中没有π┉π堆积作用和分子间氢键。

合成了两个新型的哌嗪化合物——2-{[12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基]甲基}苯酚(2a)和2-{[12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮杂五环[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六环-21-基]甲基}苯酚(2b)。 2a和2b均为含4个手性碳的哌嗪化合物，具有潜在的生物活性和药理活性。

参考文献

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Synthesis and Crystal Structures of Novel Piperazine Compounds

XIE Yao,LIN Jia-huang,YANG Kun-guo,WANG Zhi-xin,LIANG Guang-ming,NI Qing-ling*

(School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Guangxi Normal University, Guilin 541004, China)

Abstract：Two novel piperazine compounds, 2-【{12-(2-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2a) and 2-【{12-(4-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2b) were synthesized by condensation of biformyl with 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-2-(pyridinyl)ethyl]phenol or 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-4-(pyridinyl)ethyl]phenol. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS and X-ray single crystal diffraction. 2a(CCDC: 1 439 422) belongs to monoclinic system and space group P21/n. The cell parameters of 2a were a=12.250 2(16) Å, b=10.299 6(13) Å, c=18.296(2) Å, β=95.798(2)°, V=2 296.6(5) Å3, Dc=1.341 mg·cm-3, Z=4, F(000)=976, μ=0.088 mm-1.

Keywords：biformyl; piperazine; diazapentacyclo; synthesis; crystal structure

收稿日期：2016-02-21

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21202024， 21373063， 21462005); 广西研究生教育创新项目(YCSZ2015092)

作者简介：谢瑶(1990-)，女，汉族，湖南邵阳人，硕士研究生，主要从事金属有机化学的研究。 E-mail: 840378868@qq.com通信联系人： 倪青玲，副教授， E-mail: niql123@sina.com

中图分类号：O626.32

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16036