波特祖母的生物钟

曹玲

你听到自己身体内有无数生物钟在“滴答”作响吗？

成千上万的生物钟

格尔达·波特（Gerda Pot）的祖母是一个坚定的守时主义者。她总是在同一时间吃早餐、午餐和晚餐，喝茶和咖啡的时间也是固定的。波特的祖母已经90多岁，身体健康，独自生活，波特很想知道，祖母有规律的生活习惯里是否蕴含着保持身体健康的金钥匙呢？

作为英国伦敦大学国王学院的营养学家，波特比其他人更容易找到真相。她发现自己并非第一个这样想的人，迷迷糊糊之中，她闯进了一个被称为“时间营养学”的领域。

我们很早就知道生物钟混乱会导致严重的健康问题。在几十年间，我们一直认为生物钟就是大脑中的一个计时器。直到后来，科学家才认识到人体包含数目众多的生物钟，即便不是以百万计，也有数千个不同的时钟在精心调节我们的心脏、肺、肝脏等不同组织和器官，让它们正常运转。我们的身体在许多方面遵循24小时节律，它调控我们何时睡觉，何时醒来，调节我们的血压、体温、激素分泌水平，甚至调控母乳成分从早到晚有所不同。

关于生物节律的最早记载大约在300年前，法国天体物理学家让-雅克·奥托斯·德梅朗（Jean- Jacques dOrtous de Mairan）发现，把含羞草放进黑暗的环境，含羞草的叶子依然以24小时的节律打开、闭合。

上世纪60年代，科学家让志愿者在无法感知时间的地下室居住，发现大部分人每天的生活规律会保持不变：三分之二的时间是醒着的，三分之一的时间用来睡觉。但是少部分志愿者体内不同节律的运行周期不同，而且差距越来越大。比如某个实验者体温每25小时达到一次最低值（通常实验者的入睡时间是体温最低的时间），但是他每隔40小时才睡一次觉，似乎体内时钟的指针已经彼此分离，不再同步。这个观察结果显示，控制我们身体的生物钟不止一个。

到了70年代，科学家找到了哺乳动物生物钟的位置所在。他们阻断啮齿动物不同的大脑区域，以弄清大脑内哪些区域在影响动物每天的活动。结果发现，动物眼睛后面的小丘脑有两个很小的区域，现在被称为视交叉上核，这个区域的神经元连接视网膜，负责对光明和黑暗的周期性反应，让肌体随着白天和夜晚的时间活动或休息。视交叉上核只有四分之一颗米粒大小，由大约2万个神经细胞组成，这两个区域向大脑和身体发出信号，控制激素释放、调节体温和食欲。这个位于大脑的生物钟，被称为中央生物钟。

几年后，基因研究揭示除了中央生物钟外，人体还有很多外周生物钟。美国宾夕法尼亚大学的科学家约翰·霍格尼斯（John Hogenesch）发现，哺乳动物近一半的基因活性随时间变化而变化。2014年，他绘制了小鼠12个不同器官中成千上万基因的24小时表达模式，包括心脏、肺、肝脏、胰腺、皮肤和脂肪细胞，制作出哺乳动物基因振荡“图谱”。

这些生物钟和大脑的时间机制差不多。作为对外部信号的响应，两个核心基因连锁激活了其他基因，从而引起细胞活性的突然改变。最终，一些被激活的基因通知核心基因停止发号施令，抑制组织细胞的活性。

最令人惊讶的是，控制基因活性随时间变化的信号并不一定来自大脑。如果把肝脏细胞养在培养皿中，它也会很快进入24小时节律。“人体只有一个生物钟”的概念已经成为过去时。英国萨里大学科学家乔纳森·约翰斯顿（Jonathan Johnston）认为，人体中数以千计甚至百万计的生物钟，组成了一个复杂的网络，它们各行其是，之间也相互通话，相互协调，完全改变了人们对生物钟的认识。

2000年，科学家发现通过改变小鼠的进食时间，就能改变它们的外周生物钟。小鼠昼伏夜出，与人类正好相反。通常它们在白天睡觉，如果强制它们只能在白天进食，它们的外周生物钟就会改变12小时，但是大脑中的中央生物钟始终保持不变。肝脏适应最快，三到四天就能适应，心脏、肾脏和胰腺要花一周才能适应。进一步的研究发现，进食不规律可能会导致更多后果，比如更容易增加体重以及患上脂肪肝。

同样，如果限定了小鼠进食的周期，不管它们吃多少，反应都和限制饮食热量的小鼠变化一样。这似乎可以证明，诸如食物这样的外部因素能够重置身体的外周生物钟，就像肝脏、胰腺这种参与控制血糖水平的器官那样，生物钟不再受到大脑左右。如果在一个异常的时间进食，相应的器官很可能还没有做好处理食物的准备。

用好你的生物钟

这些研究不禁让波特想，进食时间究竟在健康中起什么作用。验证这样的想法很难，因为你不能定期获得人类的器官样本，以监测他们的日常活动，或者使特定组织中某个基因失效。波特转而使用了“英国国家健康和发展调查”的数据，这个研究始于1946年，对5000多人进行了详细的持续调查，包括他们一生大部分时间吃了什么、什么时候吃。

研究给她的“祖母假说”提供了很好的证据，她发现吃饭不规律的成年人，几十年后患上心血管疾病和糖尿病等代谢综合征的风险更高。尽管存在个体差异，她依然认为规律的饮食对每个人都有益处。换句话说，不只是吃什么、吃多少的问题，什么时候吃也非常重要。

玛尔塔·加劳莱特（Marta Garaulet）是西班牙穆尔西亚大学的研究员，同时在几个减肥门诊任职。2008年，当她第一次告诉人们，肥胖是因为脂肪细胞搞错了时间时，她受到人们的嘲笑。“那时人们认为生物钟基因对于肥胖来说无关紧要，他们根本不相信我的话。”

加劳莱特以多种研究告诉人们，脂肪是人体众多组织中的一个，它有自己的生物钟。比如，2014年她和同事测定了一些肥胖症患者的生理节律，发现那些有着健康生物钟的患者，脂肪细胞一天内随时间变化改变温度，这些患者的减肥效果更好。她推算，三分之一的人生物钟基因变异，这些人减肥会更难一些。另外一项针对400名节食减肥的肥胖症患者的研究发现，进餐时间能影响到人的减肥效果。那些习惯下午3点之前吃主餐的人，比下午3点之后吃主餐的人多减下大约25%的赘肉。

进食时间不只关乎新陈代谢。科学家们已经开始制作人体各组织器官的活动时间线。例如，我们的身体为迎接一天的繁忙工作，心脏会率先经历一阵紧张活动。黎明前那段忙碌时分是应激激素皮质醇的分泌高峰期，这或许可以解释为什么心脏病容易在清晨发作。

同样，肺也会在我们最活跃、最需要它的时候提高效率，同时免疫功能也会增强。甚至有迹象表明，阿尔茨海默症和帕金森症这样的神经退行性疾病和生物钟的变化有关，可以解释为什么症状往往在下午和晚上更严重。医生逐渐认识到，打乱人体生物钟还会增加患精神疾病的风险，包括抑郁症和精神分裂症。

生物钟也可以从一个方面解释为什么长期值夜班的人，糖尿病、肥胖和心血管等疾病患病率更高。普通人也可能有类似的经历，旅行时倒时差就让人充分理解若想让生物钟和头脑达成一致是多么痛苦。即便你不值夜班、不坐飞机穿越多个时区，也可能患上“社交时差”综合征。所谓“社交时差”综合征指的是长假之后重返工作岗位时，很多职场人士感觉浑身倦怠、提不起精神的状况。工作时间表要求我们上班，但是身体却不想工作，有研究表明这种情况影响了80%欧洲人的健康。人们在工作日早晨6点起床，周末九十点钟起床，身体需要付出的代价和跨三个时区旅行一样。

虽然这些情况听起来令人沮丧，不过科学家也指出生物钟的好处。一开始，我们需要先了解自己的身体节律，根据身体节律制定进食时间，能帮助我们更有效地控制体重。约翰斯顿正在研究调整进食时间是否能加快我们的新陈代谢，以降低值夜班、倒时差以及假期综合征的影响。他建议，避免假期综合征可以在一周内坚持一个时间用餐，不管是工作日还是周末。

一些公司正在瞄准外周生物钟来开发药物。拿肺来说，肺在夜间活性降低，哮喘病在夜间更易发作，生物钟紊乱引发的最致命的症状之一就是夜间哮喘。几年前，爱尔兰地平线制药公司获得批准，研制了一种能缓解哮喘症状的类固醇药物——强的松缓释配方。还有研究表明，如果人们在睡觉前服用降压药缬沙坦，比醒来时服用效果提高60%，还能降低糖尿病的发病风险。所以有研究者认为，夜间给药是促进大众健康经济有效的方式。

霍格尼斯的工作表明，很多药物都在不同程度上考虑了人体的生理节律，比如100种美国最常用的药物中有56种，250种世界卫生组织基础药物清单中有119种都考虑了这一点。这些药物中许多都有6小时左右的半衰期，也就是说，服药约6个小时后，药物在体内的浓度会下降一半。2014年，霍格尼斯发表了这一研究成果后，美国多家制药公司纷纷向他求助，想知道有些以前被定为有毒或者低效的药物，是否只是因为检验选错了时间。

时间是影响药物效率的一个重要但却被低估的因素。目前有一个新兴的领域叫“时间疗法”，这个疗法的先驱英国华威医学院教授弗朗西斯科·利维（Francis Levi）教授说：“我们的细胞中存在着一种时钟，调控着药物的新陈代谢，因此一些药物适合在夜间给药，一些适合在白天给药。我们发现，时间疗法遵循患者的生理节律，从而减弱了疗法的毒性，并提高了患者的生活质量。”

时间疗法已经被用于癌症治疗领域。一旦细胞癌变，癌细胞的生物钟要么昼夜颠倒，要么完全紊乱。科学家们在一项针对小鼠的实验中发现，清晨接受癌症药物治疗的小鼠，没有下午接受治疗的小鼠存活率高。在针对人类的研究中也发现，许多治疗癌症的常用药物随着给药时间的不同以及患者生物钟的不同，药效也不一样。在合适的时间服药，药物对肿瘤的杀伤力会大一些，而对身体的伤害会小一些。

在风湿性关节炎领域，针对时间疗法的研究也在进行。风湿性关节炎患者的症状通常在早晨更严重，在这其中起主要作用的是免疫系统T细胞攻击自身所致。这些细胞都有自己的生物钟，它们的炎症反应随时间变化而变化。一些风湿性关节炎的药物疗法相对来说毒性较大，产生严重的副作用，比如肝损害、掉头发等等。如果能确定最佳给药时间，药物就可以在有需要时才对免疫系统进行抑制，降低副作用。

目前，科学家发现除了癌细胞之外，还有一些细胞缺乏生物钟，比如胚胎干细胞。胚胎干细胞是一种有无限潜能，能在一定条件下分化成各种组织细胞的全能细胞。美国加州大学圣克鲁兹分校研究生物钟的卡丽·帕奇（Carrie Partch）曾做过小鼠胚胎干细胞实验，她在接受《连线》杂志采访时说：“起初，这就像是来吧，来吧，还没有‘滴答，还没有‘滴答……然后，在这些细胞分化的某个时刻，时钟就来了。”

或许，我们可以更加关注身体的“滴答”声，帮助自己活得更健康、更长寿，波特祖母的例子已经证明了生物钟的神奇力量。