二次穿刺活检在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）诊治中的意义

陈智彬沈朋飞曾 浩*陈 铌赵 涛张兴明桂豪军.四川大学华西医院泌尿外科（成都 6004）；2.四川省内江市第一人民医院泌尿外科；.四川大学华西医院病理科



二次穿刺活检在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）诊治中的意义

陈智彬1,2沈朋飞1曾 浩1*陈 铌3赵 涛1张兴明1桂豪军1
1.四川大学华西医院泌尿外科（成都 610041）；
2.四川省内江市第一人民医院泌尿外科；3.四川大学华西医院病理科

摘要目的 探讨二次穿刺活检在去势抵抗性前列腺（CRPC）中的临床意义，提高对CRPC的诊治效果。方法对在2010年至2014年初诊为转移性前列腺癌的并行去势治疗（ADT，包括药物及手术去势）无效后，诊断为CRPC 的45例患者，进行二次经会阴超声引导下穿刺活检，并对其前后两次穿刺结果活检病理结果及临床资料进行回顾分析。结果 对45例患者其前后两次病理切片进行比较，45例中第1次病理结果单纯普通腺癌36例，合并有前列腺导管内癌（IDC-P）者9例；而第二次穿刺活检时合并有IDC-P者则达28例，第一次穿刺合并有ICD-P者则IDC-P病理形态学改变同时肿瘤比例明显增加。45例均获得随访，随访时间7～59个月（中位随访时间为22个月），其中8例死亡，24例（其中不伴有IDC-P者9例）在诊断CRPC后进行多西他赛为基础的化疗，不伴有IDC-P者对化疗有治疗反应6例（6/9），而伴有IDC-P者有治疗反应者仅有3例（3/15）。结论 在前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）过程中往往伴随有前列腺癌成分的改变，及时了解前列腺癌成分的变化，如IDC-P成分的变化，进行二次穿刺活检，对CRPC的治疗和预后有重要指导意义，需引起病理医生和临床医生的高度重视。

关键词活组织检查,针吸;前列腺肿瘤;前列腺特异抗原;癌,导管内,非浸润性

*通讯作者,E-mail：kucaizeng@163.com

Key worrddss biopsy,needle;prostatic neoplasms;prostate-specific antigen;carcinoma,intraductal,noninfi ltrating

根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌自2008年起成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2009年的发病率达到9.92/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位；死亡率达到4.19/10 万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位[1,2]。而不幸的是，在我国大多数患者在初诊时就已经为转移性前列腺癌[3]。目前对转移性前列腺癌治疗主要是采用去势治疗（ADT），但大多数转移性前列腺癌在去势治疗12～33个月后就进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[4]。所以，为进一步了解前列腺癌进展为CRPC病理学上的变化，本研究对45例CRPC患者进行二次经会阴穿刺活检，并对穿刺结果及临床进行分析，现报道如下。

材料与方法

一、一般资料

2010年1月至 2014年10月，在四川大学华西院初诊时，经病理及影像学检查诊断为转移性前列腺癌并在我院行ADT治疗的45例患者，平均年龄（69.0±6.9）岁。这些患者连续出现3次PSA升高，血清睾酮水平在＜50ng/mL，被诊断为CRPC。在诊断CRPC的同时建议患者行二次经会阴超声引导下前列腺穿刺活检，经患者同意并签署同意书后进行，并对所有患者进行电话或直接随访，随访7～59个月，平均22个月。

二、经超声引导下前列腺穿刺活检

患者取截石位，推开阴囊，会阴区域常规消毒铺巾，1%利多卡因进行会阴区局部阻滞麻醉，在经直肠超声引导下分别对前列腺外周带、中央带进行穿刺，对明确可疑病变者加穿1～2针，共8～14针。

三、标本处理及诊断标准

全部标本使用10%甲醛液固定，石蜡包埋后连续4μm切片，进行HE染色和免疫组化染色。免疫组化按SP法对筛选出的45例标本行 P504S和P63双标记染色，并行Ki67染色。抗原修复采用 pH6.0，10mmol/L枸橼酸缓冲液高压煮沸修复。双标染色：首先采用SP法标记P63直至显色（NBT/BCIP系统）终止，反复清洗后滴加双染增强剂，37℃孵育30min；同法标记P504S，DAB显色，适时终止。苏木素复染。阳性对照：P504S阳性对照为确诊的前列腺癌，P63阳性对照为确诊的膀胱尿路上皮癌。以PBS代替一抗设立空白对照。按Gleason 1992年修订的分级和评分标准进行病理分级，前后两次所有病理切片均由2名泌尿病理医生独立完成，对诊断有异议时，由2名泌尿病理医生讨论后最终确诊，诊断标准采用Epstein标准即恶性上皮细胞局限于大腺泡或导管内但不破坏基底层，并至少具有以下结构之一：（1）实体状或实性筛状结构；（2）疏松筛状或微乳头状，核大，具有显著的异型性或伴粉刺状坏死[5,6]。

四、数据分析

所有数据经SPSS v16.0（SPSS Inc.,Chicago,IL,USA）进行分析，对计数资料进行卡方检验分析，设P＜0.05为有统计学意义。

结 果

共有45例进行的两次穿刺活检中，第一次病理结果单纯普通腺癌36例，合并有前列腺导管内癌（IDC-P）者9例；而第二次穿刺活检时合并有IDC-P者则达28例，第一次穿刺合并有ICD-P者则IDC-P病理形态学由筛状进展为实体状，同时IDC-P比例也有所增加（如图1和图2）。45例均获得随访，随访时间7～59月（中位随访时间22月），其中8例死亡，24例（其中不伴有IDC-P者9例）在诊断CRPC后进行多西他赛为基础的化疗，不伴有IDC-P者对化疗有治疗反应6例（6/9），而伴有IDC-P者有治疗反应者仅有3例（3/15）。

讨 论

图1　第一次与第二次前列腺穿刺活检对比情况1a和1b，2a和2b分别为病例1和病例2的第一次穿刺病理结果（初次诊断时）；1c和1d，2c和2d分别为病例1和病例2的第二次穿刺病理结果（诊断为CRPC时）。1a,和1c,2a 和 2c 分别为病例1和病例2的HE 染色表现；1b和1d，2b和2d分别为病例1和病例2的免疫组化表现。病例1中，第一次穿刺未见IDC-P（1a和1b），第二次穿刺时出现了IDC-P (1c 和 1d),病例2中,在第一次穿刺时发现合并IDC-P(2a和2b),第二次穿刺时IDC-P比例增加(2c和2d)

图2　经典腺泡腺癌与 IIDDCC--PP对AADDTT治疗的反应对比情况

随着前列腺特异性抗原（PSA）检查的普及，前列腺癌发病率不断攀升，但不幸的是很多患者初诊时就被诊断为转移性前列腺癌[3]。本组研究发现，转移性前列腺癌初诊到进展为CRPC平均时间及中位时间分别为22.4和18.0个月这与Hellersted等[4]的研究相似。从二次穿刺结果中发现，前列腺癌的成分也发生了变化，45例转移性前列腺癌患者中第一次发现合并有IDC-P者9/45（20%）例，而第二次穿刺就迅速增至62.5%(28/45)例。第一次合并有IDC-P患者进展为CRPC时间则分别为18个月，较无IDC-P的患者则为25.5个月明显缩短，差异无统计学意义（P=0.378）。同时有24例（其中不伴有IDC-P者9例）患者在诊断CRPC后进行多西他赛为基础的化疗，不伴有IDC-P者对化疗有治疗反应6例（6/9），而伴有IDC-P者有治疗反应者仅有3例（3/15），这些均可能与IDC-P的出现有关。在之前的研究发现，在初诊时病理检查发现合并有IDC-P成分的转移性前列腺癌患者肿瘤进展时间较无IDC-P者短，患者很快进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），且与预后密切相关[7]，且IDC-P多与浸润性前列腺癌伴随出现[8]。“IDC-P”最初用来描述在前列腺腺泡癌、前列腺导管癌以及侵犯前列腺腺泡及导管的尿路上皮。近年，IDC-P被描述为一种非典型的癌细胞增殖，其增殖细胞跨越整个导管及腺泡腔生长却保留了腺体的正常结构。Kovi[9]等通过研究139例前列腺癌标本发现前列腺癌细胞扩散到原前列腺腺体的占48%。Dawkins等[10]在研究前列腺筛状癌时发现，前列腺筛状癌导管及腺泡内癌细胞主要沿正常导管结构或者基底细胞表面分布，他们还发现这种导管内分布的前列腺筛状癌的预后与Gleason 4分或5分的前列腺癌相当，并通常与高级别、大肿瘤体积的前列腺癌并发。IDC-P与浸润性前列腺癌交织分布，无明显界限。分子检测表明IDC-P代表前列腺癌演进的晚期事件[11]。在第一次穿刺中合并有IDC-P成分患者的二次穿刺病理标本中，经典的腺泡腺癌对ADT治疗有明显治疗反应，而IDC-P则对ADT无效，而且还发现IDC-P比例较第一次有所增加，病理形态学上也从筛孔状转变为实体状，这可能与疾病进展以及经典腺泡腺癌因治疗后减少而导致IDC-P成分相对增加有关；所以，前列腺癌成分的变化，可能与患者肿瘤进展及对ADT等治疗效果差有密切关联，有待更进一步研究。

综上所述，本研究发现前列腺在进展为CRPC时，其肿瘤成分出现不同程度的变化，可能与其去抵抗有关，所以二次穿刺可以了解其肿瘤成分的变化及经典腺癌对治疗反应情况，可以根据病理结果选择其他更有效的治疗干预，对临床有指导意义，值得推广。但本研究因病例数量较少，随访时间偏短，还有待更深入的研究。

参考文献

1 韩苏军,张思维,陈万青,等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析.临床肿瘤学杂志 2013;18(14):330-334

2 赫捷,陈万青.2012中国肿瘤登记年报.北京:军事医学科学出版社,2012

3 Chen XQ,Huang Y,Li X,et al.Effi cacy of maximal androgenblockade versus castration alone in the treatment of advancedprostate cancer:A retrospective clinical experience from aChinese medical centre.Asian J Androl 2010;12(5):718-727

4 Hellerstedt BA,Pienta KJ.The current state of hormonal therapy for prostate cancer.CA Cancer J Clin 2002;52(3):154-179

5 David GB,Jone NE.Urologic surgical pathology.Mosby Baston 1998:351-356

6 Guo CC,Epstein JI.Intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy:histologic features and clinical signifi cance.Mod Pathol 2006;19(12):1528-1535

7 Zhao T,Liao B,Yao J,et al.Is there any prognostic impact of intraductal carcinoma of prostate in initial diagnosed aggressively metastatic prostate cancer? Prostate 2015;75(3):225-232

8 Wilcox G,Soh S,Chakraborty S,et al.patterns of high grade prostatic intraepithelial neoplasia associated with clinically aggressive prostate cancer.Hum pathol 1998;29(10):1119-1123

9 Kovi J,Jackson MA,Heshmat MY.Ductal spread in prostatic carcinoma.Cancer 1985;56(7):1566-1573 McNeal JE,Yemoto CE.Am J Surg Pathol 1996;20(7):802-814

10 Dawkins HJ,Sellner LN,Turbett GR,et al.Distinction between intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P),highgrade dysplasia (PIN),and invasive prostatic adenocarcinoma,using molecular markers of cancer progression.Prostate 2000;44(4):265-270

（2015-09-08收稿）

Signifi cance of repeat biopsy in diagnosis and treatment of patients with castration resistant prostate carcinoma

Chen Zhibin1,2,Shen Pengfei1,Zeng Hao1*,Chen Ni3,Zhao Tao1,Zhang Xingming1,Gui Haojun1
1.Department of Urology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China
2.Department of Urology,The First People's Hospital of Neijiang;3.Department of Pathology,West China Hospital,Sichuan University
Corresponding author:Zeng Hao,E-mail:kucaizeng@163.com

AbstractObjectivee To discuss clinical significance of repeat biopsy in the diagnosis and treatment ofpatients with castration resistance carcinoma(CRPC).Metthhooddss From 2010 to 2013,45 patients,initially diagnosed as metastatic prostate cancer and then progressed to CRPC,were enrolled in the study.All of them received twice transperineal biopsies at the time of initial diagnosis and at the time of CRPC,respectively.All of matched prostate cancer samples were retrieved and compared by two separate genitourinary pathologists,especially focusing on the presence of IDC-P or not.The relationship between the presence of IDC-P and other clinicopathological variables were analyzed.Ressuullttss According to Epstein's criteria,IDC-P was found only in 9/45(20%) cases at initial diagnosis,whereas,along with the progression of CRPC,the ratio of IDC-P detection increased from 20% to 62.5%(28/45)(x2=16.568,P=0.000).Compared to acinar adenocarcinoma components in tumor tissues,IDC-P components,especially solid subtype,had obviously poor or no response to androgen deprivation therapy.In patients treated with docetaxel chemotherapy(n=24),patients with IDC-P also showed more unfavorable response than those without IDC-P(20% vs.66.7%,book=31,ebook=32P=0.022).Concluussiioonn The morphological changes such as IDC-P in prostate occur during metastatic prostate cancer developing into the CRPC.Repeat biopsy should be performed during this process for improving diagnosis and treatment of CRPC.

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.01.007

中图分类号R 737.25