地屈孕酮片联合保胎灵对复发性自然流产患者血管内皮生长因子及Th1/Th2型细胞因子的影响

伍萍芝

(广西柳州市妇幼保健院,广西 柳州 545001)



地屈孕酮片联合保胎灵对复发性自然流产患者血管内皮生长因子及Th1/Th2型细胞因子的影响

伍萍芝

(广西柳州市妇幼保健院,广西 柳州 545001)

[摘要]目的观察地屈孕酮片联合保胎灵片治疗复发性自然流产(RSA)的疗效及对血管内皮生长因子(VEGF)以及Th1/Th2型细胞因子的影响。方法将80例RSA患者随机平均分为2组，对照组给予地屈孕酮片治疗，观察组给予地屈孕酮片联合保胎灵片治疗。观察2组临床疗效及治疗前后血清VEGF、Th1/Th2型细胞因子的变化情况。结果治疗结束后观察组治愈率与总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)。2组治疗后血清VEGF、IL-10水平均明显升高(P均<0.05)，IL-2、IL-2/IL-10水平明显降低(P均<0.05)，且观察组各项指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。结论保胎灵联合地屈孕酮片治疗RSA效果较好，能够调节VEGF以及Th1/Th2型细胞因子水平，改善患者机体免疫系统的平衡。

[关键词]地屈孕酮片;保胎灵;RSA;血管内皮生长因子;Th1/Th2型细胞因子

复发性自然流产(RSA)是指连续发生2次及2次以上在妊娠20周前或胎儿体质量不足500 g的自然流产，是育龄期妇女较为常见的疾病。由于发病机制较为复杂，所以诊断较为困难。而近年的临床研究证实，胎盘在孕妇体内形成时发生内皮细胞增殖、血管增生功能丢失以及胎儿血液供应障碍，均为胚胎发育停止并导致流产的主要原因。血管内皮生长因子(VEGF)是促生功能强大的血管生成因子，能够有效稳定并维持正常的妊娠状态[1]。而原因不明的RSA与免疫耐受的失衡有密切的关系，而免疫耐受失衡则与Th1/Th2型细胞因子向Th1介导的免疫应答有直接的关系[2]。笔者观察了保胎灵与地屈孕酮对RSA患者VEGF以及Th1/Th2型细胞因子的作用，旨在探讨中西医结合治疗RSA的临床价值。

1临床资料

1.1一般资料选择我院2013年6月—2015年4月收治的RSA患者80例，均符合《妇产科学》中的诊断标准[3]，中医症候诊断标准为《中药新药临床研究指导》[4]，患者及家属均签署知情同意书。排除自身及伴侣染色体核型异常者，生殖系统解剖结构异常以及器质性病变者，内分泌功能异常者，优生4项检查异常者，自身抗体异常者，伴侣精液检查异常者，外界以及环境原因导致先兆流产者，全身性疾病、神经性疾病、吸烟、酗酒以及近期应用同类药物者。将患者以随机数字表法分为2组：观察组40例，年龄21～39(28.5±4.8)岁，流产次数为(2.64±1.13)次。对照组40例，年龄20～38(27.8±4.7)岁，流产次数为(2.72±1.06)次。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组在明确诊断为妊娠后，在妊娠5周末开始药物治疗方案。对照组给予地屈孕酮片(荷兰Solvay Pharmaceuticals B.V.，国药准字H20020632)口服，每日2次，每次10 mg。观察组在对照组治疗的基础上加用保胎灵片(成都天银制药有限公司，国药准字Z20093087)口服，每日3次，每次5片。在治疗过程中叮嘱患者注意休息，避免过度劳累，禁止性生活，调整饮食，补充营养，对于存在小腹坠痛、阴道出血、腰部酸困等先兆性流产症状者，注意卧床休息。如果患者既往最长流产孕周为12周，则在妊娠12周行B超检查，确定胎儿存活后停止药物治疗；如果患者既往最长流产孕周在12周以上，则在既往最长孕周之后的2周行B超检查，确定胎儿存活后停止药物治疗。

1.3观察指标分别于治疗前以及治疗结束后测定2组VEGF以及IL-10、IL-2水平。在清晨抽取患者空腹外周静脉血3 mL，在常温环境下静置30 min，以3 000 r/min的速度离心处理10 min，去上部血清，保存在-80 ℃的环境下等待检测。血清VEFG、IL-2、IL-10指标检测方法选择为双抗体夹心法酶联免疫吸附试验，均按照试剂盒说明书严格操作。

1.4疗效评价标准[4]参考2002年修订的《中药新药临床研究指导》评定疗效。治愈：妊娠20周以上，在妊娠20周行B超检查确定胎儿正常发育，RSA的临床体征与症状明显改善或者消失；好转：妊娠时间超过既往最长流产时间孕周，但仍然在20周以内，RSA的临床体征与症状存在一定程度的改善；无效：妊娠时间在既往最长流产时间内发生流产，B超检查子宫尺寸小于实际孕周或与之相符，胚胎发育不良或停止发育，RSA的临床体征与症状无改善。治愈与好转之和计为总有效。

计学意义。

2结果

2.1临床疗效比较观察组临床治愈率以及总有效率均明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗结束后临床疗效比较　例(%)

2.2治疗前后VEGF水平比较治疗前2组血清VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组VEGF水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血清VEGF水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.3治疗前后血液Th1/Th2型细胞因子比较2组治疗前IL-2、IL-10、IL-2/IL-10比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组IL-2水平均明显降低(P均<0.05)，IL-10水平明显升高(P均<0.05)，IL-2/IL-10水平明显降低(P均<0.05)，且观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

3讨论

表3　2组治疗前后IL-2、IL-10水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

RSA病因复杂，其中病因不明反复自然流产者50%左右是由于免疫抑制引起。母体免疫反应是指Th1细胞因子应答增强，母体Th2细胞因子平衡削弱，成功的妊娠是一种Th2优势现象，Th1型反应则对妊娠有害。RSA属于祖国医学 “滑胎”“数堕胎”，《金匮要略·妇人妊娠病脉证病治》中有“妇人素有瘕病，经断未及三月，而得漏下不止”，而《三因极病症方论·产科二十一论评》中有“素有癥瘕积聚,坏胎最多”的理论，都为现代中医中流产的瘀血内阻导致癓瘕积聚发病机提供理论依据。肾主要功能为藏精，司冲任，冲为血海，任主胞宫，肾气亏虚则可能导致冲任失固，胎儿本元不实，即可表现为胎漏以及胎动不安[5]。安胎治疗的主旨为补肾固冲，同时以补血、健脾、补气、清热等方法辅助治疗[6]。

地屈孕酮是一种“逆转”的孕酮，可表现出高度选择性的孕激素作用，具有无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素的作用，无女胎男性化的趋向，其口服易吸收，平均生物利用度为28%，肝脏负荷小，口服后具有高度的生物活性，拥有良好疗效的同时可以最大限度地减少不良反应。有研究表明，地屈孕酮可以以剂量依赖方式诱导淋巴细胞生成孕酮诱导封闭因子，而孕酮诱导封闭因子可以激活淋巴细胞合成非细胞毒性Th2型细胞因子，降低细胞毒性Th1型细胞因子的水平，降低RSA的发生率，且其能抑制花生四烯酸的释放，在母体界面抑制自然杀伤细胞活化，诱导封闭抗体的合成，从而利于妊娠的继续。

保胎灵的主要成分为续断、熟地黄、炭杜仲、菟丝子、槲寄生、阿胶、巴戟天、山药、枸杞子、白芍、炒白术、煅龙骨，具有补肾、安胎、固冲的效果，能够有效治疗先兆性流产。菟丝子作为方中君药能够补肾固精。而现代药理学证实，菟丝子中的有效成分能够增强免疫功能以及巨噬细胞的吞噬功能，总黄酮能够刺激人早孕胚胎绒毛滋养层组织分泌HCG，同时菟丝子黄酮还可以增强大鼠卵巢的分泌功能[7-8]。枸杞、寄生、杜仲、续断、白术、巴戟天、山药为臣药，均具有健脾、补肾、安胎的作用。枸杞能够养益精血、补肝强肾；现代药理学证实，枸杞能够改善神经内分泌功能，增加卵巢与垂体的质量，还具有刺激排卵的功效。桑寄生能够滋补肝肾，强壮筋骨，具有养血、固冲、安胎的作用；现代药理学研究发现，桑寄生中的有效成分槲皮昔、棚皮素、紫云英昔等均能够增强卵巢黄体生成激素的受体结合力，还能够增加受体数量，有效调节下丘脑-垂体-性腺轴[9]。杜仲具有固冲任、安胎的功效，是补肾安胎的重要中药；现代医学证明杜仲叶浸膏能够有效抑制子宫平滑肌的收缩功能，而杜仲叶冲剂的药物实验具有类似黄体酮的作用，能够治疗垂体后叶素导致的小鼠流产，增加产仔的数量。续断也是止血安胎、补肝益肾的良好药物；续断中维生素E的含量较高，能够促进子宫与胚胎的发育，而铁、锌等微量元素能够镇痛、止血；续断中的生物碱能够对抗大鼠妊娠时的子宫平滑肌收缩，有效防治卵巢摘除所导致的大鼠流产[10]。白术能够补气健脾、安胎，白术中的醚提纯液与醇提纯液可以抑制小鼠离体子宫的自发收缩，还可以对抗益母草与催产素导致的子宫收缩。巴戟天能够补肾阳、祛风湿、强筋骨，对治疗宫冷不孕、少腹冷痛、月经不调等有显著功效；巴戟天水煎剂能够增强卵巢黄体生成激素的受体功能，还能够增强下丘脑-垂体-卵巢轴的促黄体功能。山药能够补益脾肺，益气养肾，固精止带。阿胶与熟地能够滋阴养肾、补气养血，白芍可以柔肝止痛、养血敛阴，煅龙骨具有固冲止血的功效，均为佐药。多种药物联合应用，共奏固冲、补肾、安胎的作用，滋而不腻、补而不滞、温而不燥，能够增强肾中精气，旺盛冲任气血。本研究结果显示，保胎灵联合地屈孕酮治疗RSA疗效明显高于对照组，证明保胎灵在稳定RSA患者妊娠状态，促进胚胎发育方面具有明显效果。

RSA的主要致病因素包括感染、遗传、解剖结构异常、内分泌紊乱、心理应激、胚胎因素、环境因素以及免疫功能紊乱。VEGF是人体内部调节血管生成的中枢性物质，能够直接作用于血管内皮细胞且具有特异性。而血管的正常生成能够有效促进滋养细胞在子宫螺旋小动脉中的侵入，达到血管重组的目标，确保胚胎能够正常健康发育。近年来有研究证明VEGF与RSA有密切的关系，妊娠后外周血液中VEGF的含量与胎盘组织中的VEGF MRNABA表达均明显增加[11]。在VEGF表达较低或者不表达的情况下，可能发生绒毛血管生成较少以及滋养层自保发生分化或者异常浸润，对胚胎植入与胎盘血管的生成早成不良影响，导致流产的发生。而TH1/TH2型细胞因子平衡在正常妊娠的维持方面起着重要作用[12]。而大多数研究的结果表明，Th1型细胞因子中的IL-2水平在RSA患者血清中明显升高，而IL-10水平则明显降低。本研究结果显示，治疗后2组水平血清VEGF水平明显提高，而观察组VEGF水平明显高于对照组；2组治疗后IL-2水平明显减低，IL-10水平明显升高，IL-2/IL-10明显降低，观察组患者改变更为显著。

综上所述，保胎灵联合地屈孕酮片能够有效治疗RSA，调节患者免疫系统的功能紊乱，降低VEGF水平，调节TH1/TH2型细胞因子平衡，具有较高的临床价值。

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[收稿日期]2015-06-18

[中图分类号]R714.21

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)08-0879-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.08.029