血脂管理进展及思考

孙根义



血脂管理进展及思考

孙根义

摘要：动脉粥样硬化（AS）是冠心病、缺血性脑卒中和外周血管疾病（动脉粥样硬化性心血管疾病，ASCVD）的病理基础，血胆固醇水平与ASCVD发病风险密切相关。中国心血管病患病率和死亡率呈上升趋势。ASCVD防治任务艰巨。血脂管理的目标是降低ASCVD风险。非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）包括所有致AS脂蛋白胆固醇，非HDL-C与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并列为血脂管理干预靶标可能更为适合。依据风险评估，设定血脂达标值适用于中国临床。生活方式干预是血脂管理的基础，综合干预各项危险因素方可有效防治ASCVD。

关键词：动脉硬化；胆固醇；动脉粥样硬化性心血管疾病；血脂管理

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascu⁃lar disease，ASCVD）是我国人口死亡的第一位病因，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的基础因素。以调整胆固醇水平为主的血脂管理是降低ASCVD风险的关键措施之一。近年来，有关血脂管理的国际、国内指南相继公布，内容不断更新，其基本观点相同，干预措施存异。因此，有必要立足于我国流行病学和临床病学实践，对血脂管理方面进展进行思考，探讨相应措施，更好地实施心血管疾病的防治工作。

1　AS与胆固醇

AS是冠心病、缺血性脑卒中和外周血管疾病的病理基础。冠心病、缺血性脑卒中和外周血管疾病统称为ASCVD。一个多世纪以来，AS的基础研究和ASCVD的流行病学研究确立了AS发病的胆固醇（cholesterol，C）学说。

1913年，Bacmeister与Henes报告，AS病变患者血浆胆固醇水平升高。1914年，Anitschkow用高胆固醇食物喂养家兔，制作出AS动物模型。1973年Goldstein和Brown研究发现低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体并阐明LDL的体内代谢。其后，Hessler发现内皮细胞氧化修饰型LDL。Steinberg通过相关研究提出LDL氧化修饰机制学说。美国弗雷明翰心脏研究（Framingham Heart Study）始于1948年，对5 209例研究对象进行观察，每2年对心血管疾病相关检测项目进行复查，提出冠心病危险因素的概念。30年随访显示，血胆固醇>8.0 mmol/L人群比血胆固醇<4.9 mmol/L人群冠心病危险增加7倍。50余年3代人的调查结果显示，血胆固醇水平与冠心病呈显著线性相关。

数十年来，诸多研究显示包括单纯饮食控制、外科回肠旁路手术、药物干预等措施可显著降低血总胆固醇（TC），从而使冠心病发生风险明显降低。20世纪80年代，随着他汀类药物的研发和应用，血TC水平显著降低，冠心病事件发生风险也显著下降。

百余年序贯的AS基础、流行病学、前瞻性双盲临床试验研究支持AS的胆固醇学说，血胆固醇升高是致AS发生发展的直接因素。

2　血脂管理的目标

国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2012》显示，中国心血管病患者达2.9亿，每年约350万人死于心血管病[1]。《柳叶刀》杂志发布的《全球疾病负担2013》评估了1990—2013年间188个国家（人口）死亡情况。报告显示，中国最致命3种疾病是脑卒中、冠心病及慢性阻塞性肺疾病，3种疾病致死人数占2013年全部死亡人数的46%[2]。1990—2013年，高收入国家地区心血管病死亡率下降22%，而《中国心血管病报告2013》显示，中国心血管病患病率呈持续上升；心血管病死亡率呈上升趋势，从2009年始，上升势头趋缓[3]。《中国心血管病报告2014》提出目前心血管病（包括脑血管病）已成为我国城乡居民首要死亡原因，最新统计数据显示，心血管病占农村居民死亡原因的44.8%，占城市居民死亡原因的41.9%，均位列第一，其后分别是肿瘤、呼吸系统疾病、损伤和中毒。近几年农村心血管病死亡率已经超过城市[4]。

面对缺血性心血管病高发病率和高死亡率的形势，防治ASCVD必须受到重视。2013年美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合发布了《降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南》（简称《2013ACC/AHA指南》）[5]。指南并未强调血脂异常，而是全面关注ASCVD风险的降低。拓宽降胆固醇治疗以预防ASCVD的管理范围。明确血脂管理的目标为降低ASCVD风险。指南虽针对美国患者制定，但对我国血脂管理理念有一定的影响。中国国家胆固醇教育计划（CCEP）委员会制定的《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》（简称《2014中国专家建议》）同样把降低ASCVD风险作为目标[6-7]。

《2013ACC/AHA指南》与美国国家胆固醇教育计划成人治疗专家组指南（ATPⅢ）相比，关注点由降低冠心病风险更改为降低ASCVD风险；由使用弗雷明翰风险评分评估10年冠心病风险改为使用汇总队列方程评估10年ASCVD风险（包括首发非致死和致死性心肌梗死、非致死和致死性卒中）。结合临床情况，确定通过他汀类药物等治疗获益的AS⁃CVD高风险人群，包括ASCVD二级和一级预防。而《2014年英国NICE血脂管理指南》（简称《2014英国NICE指南》）ASCVD的定义中，尚包括影像学证实的亚临床动脉粥样硬化病变，并将慢性肾脏疾病（CKD）特别是肾小球滤过率（eG⁃FR）<60 mL/（min·1.73 m2）的患者列为极高危人群[8]。《2014中国专家建议》把CKD患者列为高危人群进行调脂。《2014年美国国家脂质协会（NLA）血脂异常管理建议》（简称《2014NLA建议》）中，确定的ASCVD范围也更为宽泛，除明确的ASCVD外，尚包括其他有临床证据的动脉粥样硬化性疾病：冠状动脉粥样硬化，肾动脉粥样硬化，继发于AS的主动脉瘤，颈动脉斑块，管腔狭窄≥50%[9]。

降低胆固醇的目标是降低ASCVD风险，无论是二级预防还是一级预防。2010年全国调查结果显示：血清TC≥6.22 mmol/L ASCVD患病率在18岁以上的男性和女性分别为3.4%和3.2%；血清甘油三酯（TG）≥2.26 mmol/L ASCVD的男女患病率分别为13.8%和8.6%。然而，依据历年中国心血管病报告数据，需要降低胆固醇以降低ASCVD风险一级和二级预防人群远多于此，国内外各项指南、共识所确定调脂对象均非仅限于血脂超出正常值范围者。降低ASCVD风险是降低胆固醇的最终目的。因而，以降低ASCVD为目标，对相关人群进行调脂治疗，采用“血脂管理”比“血脂异常防治”更有助于增强临床医生的抗AS的观念和提高患者的依从性。

3　血脂管理的靶标

LDL在ASCVD发生发展的病理生理过程中发挥核心作用，大量随机化研究证实降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可显著减少ASCVD事件发生风险，无可争议，LDL-C是血脂管理的主要靶目标。

近年，诸多证据显示，极低密度脂蛋白（VLDL）与ASCVD的发病风险密切相关。LDL-C与VLDL-C统称为非HDLC，其中包括所有致AS脂蛋白中的胆固醇。

乳糜微粒、VLDL及其残粒中TG含量高，统称为富含TG脂蛋白。血TG升高常反映乳糜微粒、VLDL残粒增多，这些残粒脂蛋白具有致AS作用。PROCAM、AFCAPS/Tex⁃CAPS、CMS等研究表明，高甘油三酯血症与冠心病、脑卒中独立相关[10-13]，他汀类有效降低LDL-C后，血TG增高成为心血管病剩留风险的重要部分。

在普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治疗中评估和影响研究（PROVE.IT.TIMI-22）中，他汀治疗使LDL-C< 1.8 mmol/L，而TG≥2.26 mmol/L者发生死亡、心肌梗死和急性冠脉综合征的风险较血TG<2.26 mmol/L者增高50%[10,14]。

2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国≥18岁人群高甘油三酯血症患病率为11.9%，北京地区35～44岁人群高甘油三酯血症患病率由1992年的13.3%升至2002年的30.2%[15]。

许多研究表明，对ASCVD，非HDL-C风险预测作用强于LDL-C。一项研究中，使用弗雷明翰心脏研究中数据，男2 693例，女3 101例基线无冠心病者，评估不同LDL-C和非HDL-C水平的冠心病风险。结果显示，在同一非HDL-C水平，LDL-C与冠心病风险无相关性。相反，在同一LDL-C水平，非HDL-C水平与冠心病风险强相关[16]。

《2013 IAS全球血脂异常诊治建议推荐》：对于确诊为ASCVD患者理想水平是LDL-C<1.8 mmol/L，或非HDL-C< 2.6 mmol/L。提出非HDL-C为致AS胆固醇主要形式[17]。

《2014 NLA指南》强调，共同关注非HDL-C和LDL-C目标值，因为两者可能未同时达标，致AS胆固醇有效管理有望两项靶标同时达标，并认为非HDL-C是比LDL-C更重要的靶标[9]。

《2014英国NICE指南》强调，流行病学研究显示非HDL-C较LDL-C对ASCVD患病率和死亡率具有更强的预测价值[8]。

《2014中国专家建议》将LDL-C作为主要干预靶标，非HDL-C可作为LDL-C替代指标，不建议应用他汀类之外药物升高HDL-C[6]。《血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识》建议对于心血管疾病患者及高危人群，LDL-C达标后，若TG≥2.26 mmol/L，应启动相应药物治疗，目标为非HDL-C达标（LDL-C达标值+0.78 mmol/L）[18]。

结合国际指南内容，依据中国高甘油三酯血症发病率，将LDL-C和非HDL-C并列为血脂管理的干预靶标可能更为适合。

4　血脂管理达标

《2013ACC/AHA指南》确定4类他汀类获益人群：（1）临床ASCVD患者。（2）原发性血LDL-C>4.9 mmol/L者。（3）40～75岁糖尿病患者且血LDL-C在1.8～4.9 mmol/L者。（4）40～75岁无ASCVD和糖尿病，但10年心血管病风险> 7.5%（汇集队列风险方程，Pooled Cohort Equations）且血LDL-C在1.8～4.9 mmol/L者。推荐合适强度的他汀治疗。但并未设置LDL-C达标值[5]。

《2014英国NICE指南》同样未设置血脂管理达标值[8]。

《2014 NLA指南》基于危险评估、分层血脂管理，继续保留治疗达标值，内容包括非HDL-C和LDL-C的开始药物治疗的达标值和不同危险分层的达标值[9]。

《2014中国专家建议》依据我国ASCVD的流行病学和临床情况，评估患者获益/风险比。2010年发表的降胆固醇治疗协作组（CTT）荟萃分析结果显示，与LDL-C≥2.0 mmol/L患者相比，基线LDL-C低于此水平的患者应用他汀类药物治疗仍可获益，建议应用他汀类药物将ASCVD患者和糖尿病+高血压或其他危险因素患者LDL-C控制于<1.8 mmol/L，若相应的他汀类药物治疗后，LDL-C不能达标者，可将基线LDL-C水平降低50%作为替代标值[6-7]。亦可联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂。

调脂达标值基于流行病学研究和随机对照试验（RCT）设定，依据ASCVD及危险因素的有无进行低危、中危、高危、极高危风险分层。设定胆固醇干预标值和控制标值。临床医生据此确定调脂对象、药物、剂量以及与患者进行沟通，提高其依从性。因此血脂管理中设定达标值仍是必要的。

在生活方式干预的基础上，他汀类药物是ASCVD防治的基石。《2013ACC/AHA指南》不设达标值，但建议所有确诊ASCVD患者给予高强度他汀治疗。由于种族遗传学背景差异，中等强度他汀类药物治疗可使大多数中国患者LDL-C达标，因此，不推荐常规高强度他汀类治疗。

他汀类药物有效降低LDL-C之后，高甘油三酯血症成为心血管病主要剩留风险之一。血TG测定值可受饮食、活动、体位等诸多因素影响。因此，临床检测血TG值时，可能有所高估。饮食控制等生活方式干预对高甘油三酯血症具有较显著效果。血TG≥5.65 mmol/L者应立即启用降TG药物治疗，以预防急性胰腺炎。血TG在2.26～5.64 mmol/L，先以LDL-C和非HDL-C达标。ASCVD二级预防中，经适当强度他汀类药物治疗后，非HDL-C仍不达标，可在他汀类药物治疗基础上合用非诺贝特类药物等。

他汀类与贝特类联合治疗的安全性始终是临床调脂治疗中关注的问题。贝特类和他汀类单药治疗均有可能与肌病风险增加相关。不同的贝特类药物安全性存在着显著差异。吉非罗齐联合他汀类肌病风险显著高于非诺贝特。ACCORD血脂研究显示，与单用他汀药物比较，他汀药物联合非诺贝特组不良事件发生率无显著性差异[10]。但他汀类和贝特类联合治疗的临床研究资料尚少，对于肌病易患者应审慎。联合治疗中，两者应从较低剂量开始，剂量不宜偏高，错开两药血浓度峰值，避免与阻碍两类药物代谢的药物合用，并密切监测相关不良反应。

此外，在他汀类药物基础上联合烟酸、ω-3脂肪酸调脂研究均未证实可进一步降低心血管病风险。

5　ASCVD防治的综合干预

我国面临着ASCVD患病率和死亡率上升的严峻形势，ASCVD的防治任务艰巨。除血脂管理外，高血压、高血糖、吸烟、缺少运动、超重或肥胖等危险因素的控制对于不同人群分别具有重要意义。血脂管理中，降低胆固醇在ASCVD防治中仅为重要的一环。

无论ASCVD一级或二级预防，生活方式干预均为基础。（1）控制饮食中胆固醇、饱和脂肪酸、反式脂肪酸及食盐摄入量，增加蔬菜、水果、富含ω-3脂肪酸鱼类摄入。（2）戒烟限酒。（3）增加体力运动，控制总热量摄入，维持理想体质量。

只有综合干预各项危险因素，才能有效防治ASCVD。

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（2015-08-25收稿2015-10-27修回）

（本文编辑魏杰）

细胞与分子生物学

作者单位：天津市胸科医院（邮编300222）

Progress and thinking on the management of lipids

SUN Genyi
Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300222, China

Abstract:Atherosclerosis is the pathological basis of coronary heart disease, ischemic stroke and peripheral vascular disease (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD). Blood cholesterol levels are closely related to ASCVD. The preva⁃lence and mortality of cardiovascular disease are increasing in China, which is a difficult task. The lipid management goal is to reduce the risk of ASCVD. Atherogenic cholesterol-non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) and low-den⁃sity lipoprotein cholesterol (LDL-C) are used as the primary targets of therapy, which may be more appropriate for lipid man⁃agement setting dislipidaemia value applied to Chinese clinic. Lifestyle intervention is the basis of lipid management. Effec⁃tive prevention and treatment of ASCVD require the comprehensive intervention of risk factors.

Key words：arteriosclerosis; cholesterol; atherosclerotic cardiovascular disease; lipid management

作者简介：孙根义，男（1943.4），天津市胸科医院、天津医科大学胸科临床学院心内科主任医师、二级教授、研究生导师。享受国务院特殊津贴专家。从事内科、心内科临床、教学、科研工作四十余年，擅长心血管病临床及介入诊断、治疗。19世纪80年代，在天津市率先开展风湿性心脏病、先天性心脏病介入治疗及远程电话心电图监测等技术。曾向天津、河北、北京等省市推广。获科研成果10项，市级、局级科技进步奖5项。填补天津市卫生技术空白5项。在《天津医药》、《中华内科学杂志》、《中华心血管病学杂志》、《CHEST》、《中华心律失常学杂志》等国内外杂志发表学术论文八十余篇。参编学术专著3部。中华医学会专家会员，中华医学会全国心血管病学术会议学术指导委员会委员，中华医学会心血管病学会第四届、第五届天津分会委员，天津市心脏学会资深理事，天津市高血压、心力衰竭学术委员会名誉主任委员，天津市生物医学工程学会心血管重症医学委员会资深顾问，天津市生物医学工程学会心律学会资深理事。《天津医药》杂志常务编委，《中华危重病急救医学》杂志特约编委。曾获中华医学会伦理学分会人文医学荣誉奖，中国科协抗震救灾先进个人，天津市卫生系统医德高尚百面红旗等表彰。

中图分类号：R589.2

文献标志码：A

DOI：10.11958/20150125