羟考酮注射液用于剖宫产术后硬膜外镇痛的临床研究

陆燕丰　吴万军　恽惠方

[摘要] 目的 观察羟考酮注射液用于剖宫产术后硬膜外镇痛的安全性及有效性。 方法 选择我院2015年2～5月择期行剖宫产术的产妇60例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，常规L2～3间隙连续硬膜外麻醉，术后硬膜外镇痛，随机分为两组：M组，关腹时经硬膜外导管注入负荷量0.04%吗啡5 mL，术后患者自控镇痛（PCEA）配方为吗啡4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL；Q组手术结束前关腹时经硬膜外导管注入负荷量0.04%羟考酮5 mL，PCEA配方为羟考酮4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL，两组均于手术结束时接电子镇痛泵PCEA。两组电子镇痛泵参数设置为：背景剂量：2 mL/h，追加剂量2 mL/次，锁定时间20 min，镇痛持续48 h。分别测定术后6 h、24 h、48 h两组切口痛、宫缩痛、Ramsay评分，记录术后阿片类药物不良反应。 结果 Q组术后6 h宫缩痛评分（1.1±0.2）分明显低于M组（1.8±0.4）分（P<0.05）；Q组术后24 h宫缩痛评分（1.3±0.2）分明显低于M组（2.0±0.4）分（P<0.05）；Q组术后48 h宫缩痛评分为（0.9±0.2）分明显低于M组（1.5±0.3）分（P<0.05）。Q组术后48 h内瘙痒、恶心、呕吐发生率均明显低于M组（P<0.05）。 结论 羟考酮用于剖宫产硬膜外术后镇痛安全有效、不良反应发生率较吗啡低。

[关键词] 吗啡；羟考酮；剖宫产术；硬膜外镇痛

[中图分类号] R614 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）16-0110-04

[Abstract] Objective To investigate the analgesic safety and effect assessment of epidural oxycodone used for post-cesarean analgesia. Methods From February to May 2015， sixty women（ASA I-Ⅱ） scheduled for elective cesarean delivery with epidural anesthesia were randomLy divided into two groups. A does of 2 mg epidural morpine or oxycodone was separately used in group M or group Q at the time of suturing peritoneum， then at the end of the surgery a PCEA was used.The PCEA solution contain 0.15% ropivacaine 100 mL plus 4 mg oxycodone or 4mg morpine （group Q or group M）. The epidural PCA device was set up to deliver a 2 mL bolus with a 20-min lockout interval and background infusion at 2 mL h-1.The VAS scores of incision pain，uterine contraction pain scores and Ramsay sedation scores，side efficts such as nausea， vomiting and pruritus at 6 h， 24 h and 48 h were recorded. Results Within 6 h， 24 h， 48 h the uterine contraction pain scores in group Q were（1.1±0.2）、（1.3±0.2）（0.9±0.2）less than that in group M（1.8±0.4）、（2.0±0.4）（1.5±0.3）（P<0.05）.Side effects such as nausea ，vomiting and pruritus in group Q were less than that in group M（P<0.05）. Conclusion Epidural oxycodone for post-cesarean analgesia was as effective and safe as morpine ，with fewer side-effects.

[Key words] Oxycodone； Morphine； Ceasarean delivery； Epidural analgesia

椎管内使用吗啡可以为剖宫产术后提供高效、持久的镇痛，但可能导致术后恶心、呕吐及皮肤瘙痒等阿片相关不良反应。羟考酮是目前临床上唯一可使用的μ、κ双受体激动阿片类镇痛剂，静注镇痛效能与吗啡相当，但阿片类药物不良反应较轻[1]。椎管内应用羟考酮注射液，是否有相似作用，相关文献报道较少，我们将羟考酮用于剖宫产术后硬膜外镇痛，评价羟考酮用于硬膜外镇痛的安全性、有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，并签署患者知情同意书。选择我院2015年2～5月择期行剖宫产术的产妇60例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，初产且妊娠≥37周，术后根据随机数字表，随机分为吗啡自控镇痛组（M组，n=30）和羟考酮自控镇痛组（Q组，n=30）。两组产妇的身高、体重、年龄、孕周等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 排除标准

对研究所涉及的药物过敏、长期使用阿片类药物或同时接受阿片类药物治疗者，存在硬膜外麻醉禁忌者，术前即存在皮肤瘙痒者，不能区分切口痛与宫缩痛者等。

1.3 方法

产妇术前常规禁食8 h，禁饮4 h。入室后连接多功能监测仪监测EKG、SpO2和NIBP。开放静脉通路，输注乐加。所有产妇均行连续硬膜外麻醉，选择L2/3硬膜外间隙穿刺，成功后向头端置入硬膜外导管4 cm左右，妥善固定后改平卧位，予2%的利多卡因3 mL作试验剂量，5 min后测试麻醉平面，排除蛛网膜下腔阻滞和导管置入血管内后，予0.75%盐酸罗哌卡因（阿斯利康，规格10 mL∶75 mg，国药准字H20140764）硬膜外阻滞，控制平面到达T6左右后可开始手术。若出现低血压（NIBP≤90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），可使用麻黄素6 mg静脉注射提升血压，若出现心动过缓（HR≤60）可使用阿托品0.5 mg静脉注射提升心率。术后给予盐酸昂丹司琼注射液8 mg（齐鲁制药有限公司，规格4 mL∶8 mg，国药准字H10970064）静脉注射，防止术后恶心、呕吐。手术结束前关腹时经硬膜外导管注入负荷量，手术结束时连接一次性镇痛泵（Smith，美国）。M组，负荷量为0.04%盐酸吗啡（东北制药沈阳第一制药有限公司，规格1 mL∶10 mg，国药准字H21022436）5 mL，PCEA配方：吗啡4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL；Q组，负荷量为0.04%盐酸羟考酮（萌蒂制药有限公司，规格1 mL∶10 mg，国药准字J20130142）5mL，PCEA配方：盐酸羟考酮4 mg+0.75%盐酸罗哌卡因20 mL/100 mL。电子镇痛泵参数设置为：背景剂量：2 mL/h，追加剂量2 mL/次，锁定时间20 min，镇痛持续48 h。

1.4 评价指标

记录产妇的一般情况（年龄、身高、体重、孕周），观察术后6 h、24 h和48 h切口疼痛、宫缩疼痛程度和Ramsay评分。镇痛效果采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）（0分为无痛，10分为剧痛）、宫缩痛评分（0分：无痛；1分：轻微痛；2分：宫缩痛明显但能忍受；3分：宫缩痛难以忍受）。定义：宫缩痛为来源于腹腔内的间断的、定位不清的钝痛，与子宫收缩有关；而切口痛为持续的、位于切口及周围组织表面的烧灼样锐痛[2]。Ramsay评分（1分：清醒、焦虑、烦躁；2分：清醒、安静合作；3分：嗜睡，对指令反应敏捷；4分：浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分：入睡，对呼叫反应迟钝；6分：深睡，呼唤不醒）。记录术后48 h内PCA总次数、阿片类药物不良反应（恶心、呕吐、头昏、瘙痒、呼吸抑制等）及神经系统并发症（下肢无力、麻木、感觉异常等）。

1.5 统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析或独立样本t检验，采用LSD法进行两两比较；计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

入选的60例患者均完成观察。两组产妇的年龄、身高、体重、孕周时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。术后48 h两组PCA总次数M组（1.3±0.5）次，Q组（1.5±0.6）次，两组比较差异无统计学意义（t=-1.403，P>0.05）；两组患者术后均未观察到明显呼吸抑制及神经系统并发症。

2.2 两组患者切口痛VAS、宫缩痛评分和Ramsay评分比较

术后6 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=8.573，P<0.01，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组；术后24 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=8.573，P<0.01，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组；术后48 h，M和Q组的宫缩痛评分比较，t=9.115，P<0.001，说明Q组的宫缩痛评分明显低于M组。两组间术后6 h、24 h、48 h的切口痛评分和Ramsay评分差异无统计学意义（P>0.05）。M组的三个时间点上的切口痛评分、宫缩痛评分存在统计学差异，M组的三个时间点上的Ramsay评分无统计学差异。Q组的三个时间点上的切口痛评分、宫缩痛评分、Ramsay评分均存在统计学差异，见表2。

2.3 两组患者术后不良反应比较

两组间术后恶心的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.667，P<0.05）；两组间术后呕吐的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.043，P<0.05）；两组间术后皮肤瘙痒的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=7.680，P<0.05）。见表3。

3 讨论

剖宫产术后疼痛与其他术后疼痛有所不同，患者除切口疼痛外，宫缩疼痛也是其术后疼痛的重要来源。宫缩痛为内在的，间断阵发性绞痛，为由子宫收缩造成的内脏痛觉[2]。临床上剖宫产术后常规使用缩宫素以促进子宫复旧和减少产后出血，子宫收缩致局部组织缺血，产生如缓激肽、白三烯、P物质、组胺等致痛物质，这些物质刺激伤害感受器，冲动由交感神经的感觉神经纤维传入，从子宫和下腹部的神经丛进入腰交感神经链，并进入胸10、11、12和腰1节段[3]，再进入脊髓背角，引起疼痛。通过阻滞上述子宫收缩痛的传导路径可以阻断痛觉的传入[3]。椎管内使用吗啡可以为剖宫产提供高效、持久的术后镇痛，所以临床上常常在剖宫产术后硬膜外注入吗啡来镇痛。硬膜外腔注入吗啡后，主要通过两方面发挥作用，一方面吗啡透过硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受体；另一方面，吗啡被硬膜外静脉丛吸收，经血液循环作用于中枢神经系统的阿片受体。两者均通过脑和脊髓阻断神经递质—脑啡肽与阿片受体的痛觉脉冲的正常传导过程而镇痛[4]，但吗啡缺点是抑制宫缩疼痛不足，需要辅助使用非甾体类抗炎药来弥补[5]。

羟考酮是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，虽然羟考酮的镇痛效能与吗啡相当[1]，但其有独特的μ和κ受体双受体激动作用。κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用，κ受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛[6]，所以羟考酮对内脏痛有很好的缓解作用[7]。因此羟考酮对内脏痛的缓解可能更有优势。国内多项研究表明口服或静脉注射羟考酮能够有效缓解宫缩痛[8，9]，但硬膜外使用羟考酮用于术后镇痛的相关研究报道不多，M.Kokki等[10]研究显示：硬膜外使用羟考酮后能快速进入脑脊液中，脑脊液中浓度远高于血浆浓度，镇痛效能要强于静脉使用，与硬膜外吗啡相比同样安全有效，不良反应发生率较低。由于吗啡椎管内镇痛存在封顶效应，即在一定剂量范围内吗啡的镇痛效果随着剂量的增加而提高，超过此剂量范围，增加剂量镇痛效果不再提高，反而不良反应大幅提高[11]，所以本研究中按照本院以往的临床经验，采用硬膜外负荷量吗啡2 mg，继以每天硬膜外持续泵入2 mg进行术后镇痛，研究组则采用同剂量羟考酮行硬膜外镇痛。本研究中研究组Ramsay评分、切口痛VAS无统计学差异，而宫缩痛评分明显低于吗啡组，表明硬膜外使用羟考酮对宫缩痛镇痛效能强与吗啡。两组均未观察到观察到明显呼吸抑制及神经系统并发症，表明与吗啡相比，硬膜外使用羟考酮同样安全、有效。

脑内μ受体主要分布在与痛觉和呼吸及恶心、呕吐相关的区域，如三叉神经核、楔状核、丘脑、中脑导水管周围灰质、篮斑以及孤束核、疑核[1]。瘙痒中心学说认为，阿片类药物进入脑脊液中到达三叉神经脊束核，作用于其中的阿片受体导致瘙痒，而这一过程是由μ受体介导的[12]。阿片类药物进入脑脊液中，到达上述区域，主要通过激动μ受体，导致恶心、呕吐、瘙痒及呼吸抑制，所以阿片类药物所致不良反应主要与中枢μ受体激动相关。吗啡为μ受体激动剂，对μ受体有很高的亲和力，而镇痛作用主要通过激动μ受体实现，其主要不良反应表现为呼吸抑制、恶心、呕吐及瘙痒等。有报道，硬膜外吗啡镇痛发生恶心、呕吐的概率可达50%以上，瘙痒的发生率大约60%[12]。皮肤瘙痒是椎管内吗啡镇痛最常见的并发症。由于雌激素与阿片受体相互作用[13]，产妇瘙痒的发生率也较其他人群增高[14]。椎管内注射吗啡导致急性瘙痒往往持续时间较长，使用抗组胺药等治疗效果不佳，使用μ受体拮抗剂逆转，又影响吗啡的镇痛效果，在一定程度上影响产妇术后康复的质量。国外研究表明，使用羟考酮硬膜外镇痛，相比吗啡硬膜外镇痛，阿片类相关不良反应低[10，15]。在本研究中羟考酮组阿片类药物引起的恶心、呕吐、瘙痒发生率等不良反应发生率要低于吗啡组，特别是瘙痒的发生率要比吗啡组低得多。我们推测是由于羟考酮的镇痛机制与吗啡并不完全相同，羟考酮镇痛可能主要通过κ受体介导[16]，而其对μ受体的亲和力又低，只有吗啡的1/5～1/10[15]，所以阿片类相关不良反应低。由于本研究样本量小，此结论还有待进一步研究。

综上所述，羟考酮PECA用于剖宫产术后镇痛，镇痛效果好，安全有效，不良反应发生率低，值得在临床上推广使用。

[参考文献]

[1] 徐建国. 盐酸羟考酮的药理学和临床应[J]. 临床麻醉学杂志，2014，30（5）：511-513.

[2] Nafisi S. Influnce of uterine exteriorization versus in situ repair on post-cesaarean maternal pain：A randomized tria[J]. Int J Obstet An，2007，16（2）：135-138.

[3] Eltzchig HK，Lieberman ES，Camann WR. Regional anesthesia and analgesia for labor and delivery[J]. N Engl J Med，2003，348：319-332.

[4] Atkinson Ralls L，Drover DR，Clavijo CF. Prior epidural lidocaine alters the pharmacokinetics and drug efficts of extended-release epidural morphine after cesarean delivery[J]. Anesth Analg，2011，113（2）：251-258.

[5] Wong JO，Tan TD，Cheu NW，et al. Comparison of the efficacy of parecoxib versus ketorolac combined with morphine on patient-controlled analgesia for post-cesarean delivery pain management[J]. Acta Anaesthesiol Taiwan，2010，48（4）：174-177.

[6] Staahl C，Dimcevski G，Adersen SD，et al. Different effect of opioids in patients with chronic pancrdatitis：An experimental pain study[J]. Scand J Ganstroenterol，2007，42（3）：383-390.

[7] Nielsen CK，Ross FB，Lotfipour S，et al. Oxycodone and morphine have distinctly different pharmacological profiles：Radioligand binding and behavioural studies in two rat models of neuropathic pain[J]. Pain，2007，132（1）：289-300.

[8] 刘芹，赵锦宁，陈惠香，等. 口服镇痛缓解剖宫产术后宫缩痛的临床观察[J]. 中华医学杂志，2011，91（30）：2132-2134.

[9] 熊俊成，朱程芬，李剑，等. 羟考酮在门诊无痛宫腔镜术中的应用[J]. 临床麻醉学杂志，2015，31（6）：607-608.

[10] Kokki M，Vlitalo P，Kuusisto M，et al. Central nervous system penetration of oxycodone after intravenous and epidural administration[J]. British Journal of Anaesthesia，2014，112（1）：133-140.

[11] 邵春莹，孟凌新. 椎管内吗啡用于剖宫产术后镇痛的研究进展[J]. 实用药物与临床，2012，15（10）：669-671.

[12] 王莉莉，刘慧丽，黄宇光. 阿片类药物椎管内镇痛引起皮肤瘙痒的发生机制及其防治[J]. 临床麻醉学杂志，2006，22（5）：397-398.

[13] Krajnik M，Zylie Z. Understanding pruritus in systemic disease[J]. J Pain Symptom Manage，2001，21（2）：151-168.

[14] Yeh HM，Chen LK，Lin CJ，et a1. Prophylactic intraveneous ondansetron reduces the incidence of intrathecal morphine-induced pruritus in patients undergoing cesarean delivery[J]. Anesth Analg，2000，91（1）：172-175.

[15] Yanagidate F，Dohi S. Epidural oxycodone or morphine following gynaecological surgery[J]. British Journal of Ana-esthesia，2004，93（3）： 362-367.

[16] 刘艳丽，颜玲娣，吴春福. 不同阿片受体在羟考酮引起小鼠高活动性和镇痛过程中的作用[J]. 中国药理学通报，2007，23（11）：1484-1489.

（收稿日期：2016-04-27）