女性肠易激综合征患者核磁共振脑功能成像研究初探

沈晓伶　宋毓飞　张谢

[摘要] 目的 通过核磁共振脑功能成像观察女性肠易激综合征患者（irritable bowel syndrome，IBS）及正常人在直肠刺激时脑内活动区表现的差异，探究肠易激综合征的发病机制。 方法 根据综合性医院焦虑抑郁量表对2013年6月～2014年9月间20例女性IBS患者进行精神心理评估并分组，同时将入选的20例女性IBS患者和9例健康对照组分别应用血氧水平依赖性功能性磁共振成像技术，给予直肠气囊扩张刺激试验，记录脑内激活情况。 结果 在直肠刺激为40 mL时，正常组激活的脑数点为4个，IBS焦虑组为2个，IBS非焦虑组为10个；在直肠刺激为80 mL时，正常组激活的脑数点为3个，IBS焦虑组为22个，IBS非焦虑组无有效激活；在直肠刺激为120 mL时，正常组无有效激活，IBS焦虑组为2个，IBS非焦虑组为2个。故IBS组及正常组脑内激活情况与给予的刺激强度并不成正比，但焦虑IBS组在给予80 mL、120 mL刺激时脑内激活情况明显强于对照组及非焦虑组。 结论 核磁共振脑功能成像可以客观记录IBS患者在接受刺激时脑内的激活变化情况，其结果与心理测试基本同步，焦虑/抑郁的IBS患者可能在接受心理治疗后可获得更大的收益。

[关键词] 肠易激综合征；核磁共振脑功能成像技术；焦虑抑郁量表

[中图分类号] R574；R445.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）16-0096-05

[Abstract] Objective To study the brain activity zone of the woman with irritable bowel syndrome（IBS） and normal controls by functional magnetic resonance imaging and explore the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Methods 20 female IBS patients from Jun 2013 and Sep 2014 were recruited for this study. The IBS patients were accepted psychological assessments and classify according to the Hospital Anxiety and Depression Scale （HADS）. While enrolled 20 female IBS patients and 9 healthy controls were applied blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging（f-MRI）， giving rectal balloon distention test， recorded brain activation. Results When rectal irritation as 40 mL，normal activation of brain several points to 4， IBS anxiety group point 2， IBS non-anxiety group point 10； when rectal irritation as 80 mL， normal activation of brain several points 3， IBS anxiety group point 22， IBS non-anxiety group without a valid activation； when the rectal irritation to 120 mL， normal group without a valid activation， IBS anxiety group point 2， IBS without anxiety group point 2. Therefore IBS group and normal brain activation and stimulation intensity given not proportional， but anxiety IBS group given 80 mL， 120 mL stimulus when the brain activation was significantly stronger than in the control group and non-anxiety group. Conclusion The brain activation changes of the IBS patients could be recorded objectively by the fMRI and consistent with the psychological tests. IBS patients with anxiety or depression may obtain greater benefit when they received psychological treatment.

[Key words] Irritable bowel syndrome； Functional magnetic resonance imaging； Hospital anxiety and depression scale

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性胃肠病，病程长，临床上尤以女性多见。以往认为多数IBS患者存在精神、心理异常，精神因素影响病程，但往往缺乏有效的客观评价指标。本研究旨在通过应用临床心理评估并结合核磁共振脑功能成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）观察女性患者及正常人在直肠刺激时脑内活动区的表现，从根本上进一步探究IBS的发病机制，用于指导临床，评价心理因素在其发病中的意义及特殊心理治疗的反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象：2013年6月～2014年9月本院门诊及住院部确诊的IBS腹泻型[根据罗马Ⅲ标准对IBS的分型： IBS腹泻型（IBS-D）稀/水便>25%]女性患者20例，最小年龄17岁，最大年龄69岁，平均43岁。其中病程<5年9例，≥5年11例。选择健康女性志愿者9例，最小年龄25岁，最大者年龄58岁，平均年龄48岁。本文选取的以上研究对象均遵循自愿原则，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据综合性医院焦虑抑郁量表（The Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD）对所有入选的IBS患者进行精神心理评估打分并进行分组：分为焦虑/抑郁组和非焦虑/抑郁组。以9分为分组标准：即将A或D≥9分的划为焦虑/抑郁组。

1.2.2 方法 将入选的IBS患者和健康对照组分别应用血氧水平依赖性功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）技术，给予目前研究IBS患者内脏高敏感性公认的直肠气囊扩张刺激试验。具体过程如下：（1）受试时保持室内安静、温暖，光线以暗淡为适宜，尽可能使受试者感到舒适，于检查前15 d停用治疗IBS药物，检查前空腹，避免食物、药物对测试结果的影响。同时使受试者了解该检测的安全性，消除受试者的恐惧心理。（2）受试者排空直肠，取左侧卧位，双侧髋关节屈曲90°，全身放松，将符合试验要求的导管和未充气的气囊经润滑剂润滑后由肛门插入距离肛门约10 cm的直肠。（3）进行fMRI检查，刺激方式采取“基线-刺激”的试验模式，静息30 s，刺激30 s，气囊扩张刺激持续30 s，作为一个周期，反复刺激3个周期作为一个序列，静息时排空气囊内气体。第1个序列中以40 mL拉丁方顺序排列作为3个周期中刺激的容积量，第2个序列以80 mL拉丁方顺序刺激，第3个序列以120 mL拉丁方顺序刺激。受试者共完成3个序列，每个序列用时3 min，手工注气5 s内完成，以减少注气刺激对fMRl信号的干扰。所有图像通过SPM8软件进行图像后处理及统计计算。获得感兴趣区域（region of interest，RoI）的面积差异，定量分析信号强度及定位。

1.2.3 fMRI图像采集和后处理 应用GE Discovery MR750 3T MRI系统和八通道头颅线圈（美国GE Heahhcare公司）。结构像为3D-Bravo序列。包括Fast、Irp、ZIPSl2、ZIP2、Asset、轴向切面，模式3D。翻转角15°，矩阵128×128，视野24 cm，层厚1，2 mm连续。扫描时间为2 min 58 s，范围全脑。功能像为EPI序列，包括EPI、Asset、fMRI。扫描基线为前后联合斜切，模式2D；EPI重复时间（time of repetition，TR）3000 ms，回波时间（time of echo，TE）40 ms，翻转角90°。矩阵128×128，激励1次。层厚5 mm，无间距，视野24 cm，扫描时间为3 min，范围全脑。

所有原始图像转换为DICOM图像，经过分区及图像转换后进入SPM8软件分析程序，通过时间校正、头动校正、结构-功能图像对齐、空间位置标准化和空间过滤。

完成图像处理后，采用one sample t检验（FDR P<0.05，簇大小≥10体素）进行组分析，通过xjview插件获得每个组激活图、激活的灰质结构及其激活体素的数目、激活簇内强度最大值的坐标。

2 结果

2.1 IBS组和正常组精神心理评估比较

IBS组心理测试评分为17、10、6、3、5、3、11、13、3、4、22、19、23、26、5、7、15、2、8、4，均数（10.30±3.59）。而正常组心理测试评分为2、7、3、4、4、5、5、3、4，均数（4.11±1.45）。正常组与IBS组心理测试有统计学意义（t=2.40，P=0.02）。同时，IBS<5年的心理测试评分10、3、3、11、13、3、5、2、8，均数（6.44±2.13）；IBS≥5年，心理测试评分为17、6、5、4、22、19、23、26、7、15、4，均数（13.45±4.45）。IBS≥5与<5比较差异有统计学意义（t=2.27，P=0.04）。

2.2 IBS组和正常组的脑功能成像研究比较

根据相应的脑网络坐标，女性IBS患者心理测试为非焦虑/抑郁组在直肠注气40 mL时激活的脑功能区主要有：缘上回、左侧小脑后叶、罗兰氏岛盖、岛盖部额下回、左脑顶下缘角回，见表1。女性IBS患者心理测试为非焦虑/抑郁组在直肠注气120 mL时激活的脑功能区主要为：右侧颞叶、罗兰氏岛盖，见表2。女性IBS患者心理测试为焦虑/抑郁组在直肠注气40 mL时主要激活的脑功能区为：脑白质、右脑眶部额下回，见表3。女性IBS患者心理测试为焦虑/抑郁组在直肠注气80 mL时主要激活的脑功能区为：右侧小脑4、5区、右侧壳核、右侧颞中回、脑白质、右侧舌叶、左侧丘脑、右脑枕中回、右侧颞叶、右侧丘脑、右侧尾状核、枕中回、左侧背外侧额上回、右侧内侧额上回、左脑内侧和旁扣带脑回，见表4。女性IBS患者心理测试为焦虑/抑郁组在直肠注气120 mL时主要激活的脑功能区为：左侧颞叶、额内侧回，见表5。正常女性对照组在直肠刺激40 mL，主要激活的脑功能区为：右侧梭状回，右侧岛叶，右侧颞上回，见表6。正常女性对照组在直肠刺激80 mL，主要激活的脑功能区为：脑白质、左侧枕中回，见表7。

总结：在直肠刺激为40 mL时，正常组激活的脑数点为4个，IBS焦虑组为2个，非焦虑组为10个；在直肠刺激为80 mL时正常组激活的脑数点为3个，IBS焦虑组为22个，非焦虑组无有效激活，在直肠刺激为120 mL时，正常组无有效激活，IBS焦虑组为2个，非焦虑组为2个。故IBS组及正常组脑内激活情况与给予的刺激强度并不成正比，但焦虑IBS组在给予80 mL、120 mL刺激时脑内激活情况明显强于对照组及非焦虑组。见表8。

3讨论

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种极为常见的功能性胃肠病，虽然IBS不是一种威胁生命的疾病，但它发病率高、病程长、药物治疗效果差，而且部分患者的临床症状比较重，严重影响其生活质量，且对社会经济造成严重负担。目前认为IBS是一种病因和发病机制尚不完全清楚[1]，仍处于探索阶段的疾病。Alexa Orand等[2]研究认为某些特定受体可能跟IBS的发病或疾病加重有关。因此加强有关IBS的发病机制的研究，对于提高IBS患者的生活质量及避免大量医疗资源浪费是极其必要的。

神经胃肠病学研究的发展为IBS发病机制的研究提供了新的思路，已经明确：胃肠道是人体内唯一一个由中枢神经（CNS）、肠神经（ENS）和自主神经共同支配的系统。ENS是独立于CNS以外的神经结构，它合成和释放多种脑肠肽（如5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽等），这些脑肠肽同时也存在于CNS中。CNS、ENS和脑肠肽形成了一个庞大的神经-内分泌网络，组成了大脑的感情认知中心与肠道功能内脏传感器的一种双向连接模式。这种胃肠道与CNS之间相互联系、相互作用，并在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络就被称为脑-肠轴。加强对脑-肠轴的研究有助于从根本上进一步探究IBS的发病机制，并可用于指导临床，有助于确定患者的特征，评价心理因素在其发病中的意义及并预测其对特殊心理治疗的反应。

由于无法在人体中直接评价脑-肠轴的功能，所以目前我们对脑-肠轴的认识还不十分清楚，因此对中枢神经系统在IBS中作用的研究也显得非常困难。磁共振技术（magnetic resonance imaging，MRI）的发展使得其在IBS研究中的作用越来越明显。L Marciani[3]等通过MRI观察聚乙二醇对结肠运动的影响。SE Pritchard等[4]通过进食后的胃肠道MRI数据得知腹泻型IBS患者结肠运动较正常组快。Benjamin M Ellingson等[5]甚至通过弥散张量成像研究IBS患者脑内显微结构的变化推测IBS患者存在长期的脑内显微结构的变化，尤其是在跟感觉相关的区域以及丘脑皮质区域较正常人存在差异。而近年来，核磁共振脑功能成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的出现填补了科学家对脑-肠轴的认识的空白[6]。有研究发现，IBS患者的大脑皮质的活动性与内脏感觉IBS症状呈现同步改变的现象[7]。各种类型IBS患者对胃肠道充盈扩张、肠肌收缩等生理现象极为敏感，较易感到疼痛痛阈下降，内脏敏感性的异常增强可能是IBS的重要病理生理机制之一。而各种社会心理因素介导的中枢作用更能影响痛阈。国外有学者通过功能性脑功能成像研究了动物中甚至IBS患者的内脏高敏感性，而国内此方面研究不多。食管、胃远端和直肠是此类研究IBS患者内脏高敏感性公认的常用的胃肠道的刺激部位。Johnson AC等[8]用脑功能成像研究了大老鼠的杏仁核对于内脏刺激的反应，从动物实验上验证了用脑功能成像来研究IBS患者在腹痛和焦虑时杏仁核活动的改变的临床观察是可行的。Zhu等[9]团队则通过幼鼠IBS模型中fMRI的变化的研究，发现IBS模型组较正常对照组对直肠球囊刺激的敏感性更高，而IBS模型中主要被激活的脑功能区域包括岛叶、前额皮质、和丘脑。Elsenbruch S等[10]用脑功能成像对IBS患者的内脏高敏感性的研究中发现，在直肠刺激试验中IBS患者反应较对照组更为强烈，而这种反应与患者本身的主观感觉有关，而非直肠的压力有关。而Seminowicz DA等[11] 与Blankstein U等[12]的研究同样发现IBS患者存在着脑灰质认识功能及下丘脑异常。但对其中许多细节尚无定论。近年来，此类研究显得越来越细致。Schmid J等[13]用脑功能成像研究发现IBS与UC及正常健康者之间对安慰剂反应存在明显不同。Aizawa E等[14]研究发现IBS患者相对于正常对照者对于刺激在岛叶活动增强，背外侧前额叶皮层活动减少。而Lee HF等[15]则发现IBS患者在岛叶、扣带束皮质、腹外侧前额叶皮层活动增强。甚至已经有学者通过fMRI来评价某些特殊治疗对于IBS疗效：Yi Zhu等[16]用直肠球囊扩展的刺激方法，通过功能性脑功能成像研究发现艾灸可以改善腹泻型IBS的症状。而Ma XP等[17]也是通过脑功能成像研究发现针灸对IBS同样有一定作用。本次研究中我们以脑成像数据为支撑，基于图论的复杂脑网络分析实现了在大尺度上对于大脑的整体定量分析，克服了传统改变研究仅关注少数几个脑区的缺点。本次研究中我们发现IBS组及正常组脑内激活情况与给予的刺激强度并不成正比，推测是否与性别、样本数等因素有关。但焦虑IBS组在给予80 mL、120 mL刺激时脑内激活情况明显强于对照组及非焦虑组。故此我们推测焦虑/抑郁的IBS患者可能在接受心理治疗后可获得更大的收益。Mats BO Lowén等[18]研究也发现催眠和良好的教育可以通过不同机制可以对内脏刺激敏感性发挥调节作用。Jennifer Labus等[19]研究结果与我们相近，同样发现女性IBS患者存在脑网络区域的变化。我们此次试验仅对女性肠易激综合征的脑功能成像研究与传统的心理测试的比较进行了初探索，并未涉及性别的差异的研究，但通过文献查阅我们得知有学者[20]发现IBS患者存在一定的性别差异，故其推测不管性激素是否是IBS的主要病因之一，其与IBS的症状发生有一定相关性，同时也认为目前对于这类的研究却是及其有限的，有赖于进一步深入研究。Jui-Yang Hong等[21]研究发现女性IBS患者较男性患者的岛叶激活更为严重，而男性患者相对在运动区的激活更为活跃。故推测功能性脑功能成像在研究性别相关的IBS患者的差距方面有一定价值。Jui-Yang Hong等[22]同时也发现不同性别的慢性腹痛患者的前脑功能变化存在差异，提示前脑在功能性疾病中发挥重要作用。Jennifer S Labus等[23]研究则发现男性IBS患者在皮质变化较女性患者明显。故下一步我们将着力进行IBS不同性别组间的研究以及不同IBS亚型间区别的研究。

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（收稿日期：2016-01-07）