甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎研究进展

刘禹全 吕新亮

【摘 要】 通过整理类风湿关节炎的治疗现状，突出强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。阐明甲氨蝶呤、艾拉莫德治疗类风湿关节炎的机制，明确甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的有效性，联合用药的优势及安全性，以期在治疗中能够最大程度把握效益与风险的平衡，兼顾个体化原则。

【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；艾拉莫德；治疗；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.018

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种由多种细胞（包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、软骨细胞和树突状细胞）参与发病的、主要累及手足小关节的对称性炎性关节炎[1]。

目前，RA的病因和发病机制仍不确切。如果未进行规范治疗，随着病情的发展，可导致关节畸形、功能丧失，严重威胁人类健康[2]。早期干预抑制滑膜炎对RA患者的发病率和生存率有重要影响，现对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）联合艾拉莫德（iremod，IMD）治疗RA研究进展综述如下。

1 治疗现状

RA的治疗目的是降低疾病活动度，达到临床缓解，改善患者的生存质量。应强调规范化治疗的理念，主张早期治疗、联合及强化治疗和个体化治疗的原则。目前，主要使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）、免疫抑制剂、生物制剂，及其他新型治疗技术[3-4]治疗，最新研究已经证实了IMD联合MTX的有效性。

1.1 MTX 是治疗RA的铆钉药，美国风湿病协会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）将此药定为治疗RA的首选药物。远期疗效较好和耐受性较高是MTX作为首选药物的重要原因。MTX属于DMARDs，是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶而降低四氢叶酸的形成并阻断DNA的合成（四氢叶酸可提供嘌呤和嘧啶合成所必需的单碳）。MTX具有抗炎和免疫抑制作用，最先应用于抗肿瘤，20世纪50年代，国外最先开始使用小剂量用于治疗RA[5-7]。前瞻性对照试验已经确认了MTX在治疗RA中的临床效应和安全性，能有效控制早期RA患者的病情进展。常用剂量为每周7.5～15 mg，口服或静脉注射，一般用药1～

3个月后起效。陈楠等[8]认为，早期使用MTX治疗RA，除了控制疾病炎症的活动性外，还可以延长RA患者的总体生存时间。许百洁等[9]将110例

RA患者随机分为对照组和观察组，治疗12周后观察各组临床症状，MTX联合IMD治疗组临床症状均较治疗前显著减轻，且不增加不良反应。

1.2 IMD 又名T-614，是一种具有独特作用机制的DMARDs，是唯一能选择性下调滑膜细胞白细胞介素（IL）-17信号通路的DMARDs[10]。IMD可以抑制IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子等细胞因子及免疫球蛋白的产生，同时还可以抑制环氧化酶-2（COX-2），其抑制COX-2的作用是吲哚美辛的60倍，与其他DMARDs相比起效时间迅速、效果相对更好，对使用其他DMARDs无效的患者也会产生作用。相关的国内外IMD对照试验及临床研究报道，IMD具有较轻微的不良反应事件，主要是氨基转移酶升高、白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹，停药后上述不良反应可以消退，一般无需停药。陈艳霞等[11]关于IMD治疗RA的Meta分析显示，IMD治疗RA患者ACR20及ACR50应答率更高，出现的不良事件与对照组比较无明显差异。黄浩等[12]使用前瞻性、开放、对照的方法，比较IMD与依托考昔治疗RA的疗效与安全性。通过将80例RA患者随机分为数量相等的A组、B组，其中A组服用IMD，B组服用依托考昔，经过3个月的治疗后，对

2组疗效与不良反应率进行比较。结果A组出现不良反应9例（22.50%），B组7例（17.50%），经处理后均好转，2组比较，差异无统计学意义

（P > 0.05）。IMD与依托考昔对治疗RA均安全、有效，且IMD的疗效更佳。据此可知，IMD治疗RA的疗效是确切的。

1.3 联合用药的优势 传统DMARDs是治疗RA的公认首选用药，2012年ACR指南推荐MTX和其他DMARDs联合的治疗方案[13]，2013年EULAR指南再次确立了DMARDs的首选地位且建议联合用药[14]。联合及强化治疗已成为治疗RA的原则。

1.3.1 作用机制优势 MTX与IMD两者的作用靶点不同，可以起到协同互补的作用。IMD选择性抑制了FLS中IL-17信号相关的趋化因子和炎性因子[10]，MTX对二氢叶酸还原酶有高亲和力，与之结合后使其失活，导致细胞内叶酸生成受阻，嘌呤合成受阻，对抗细胞增殖有重大意义[15]。联合使用具有协同互补作用，抑制炎性因子[16]，在免疫调节方面具有协同作用[17]。因其作用于不同的细胞增殖周期而产生协同效应，且在药代动力学上无拮抗作用，是一种“抗增殖DMARDs”联合“不干预细胞周期DMARDs”以及“抑制T细胞DMARDs”联合“抑制B细胞DMARDs”。

1.3.2 临床优势 临床研究表明，MTX联合IMD对主要疗效指标的作用均显著优于MTX单药组，大幅度降低了RA患者的疾病活动度[18]。一项安慰剂对照、24周双盲、28周开放标签的对比研究显示，单用MTX组加用IMD后ACR20缓解率得以迅速提升[19]。张家永等[20]将86例难治性RA患者随机分为实验组和对照组，实验组采用MTX联合IMD治疗，对照组采用MTX联合羟氯喹、柳氮磺吡啶治疗，24周为1个疗程，2组在12，24周时进行疗效评估。结果表明，实验组和对照组的ACR20有效率分别为82.9%和48.6%（P < 0.01），

ACR50有效率为63.4%和37.0%（P < 0.05）。说明MTX联合IMD对难治性RA远期疗效比MTX联合羟氯喹、柳氮磺吡啶好。临床试验研究证明，MTX联合T-614治疗RA的临床效果佳，起效快，早期缓解症状相对更明显，治疗优势明显，值得临床推广应用[21-22]。

1.3.3 经济优势 RA具有慢性、反复发作的特点，患者需要长期规律服药，给社会和家庭造成负担，部分患者由于收入水平低甚至放弃治疗[23-24]。研究表明，MTX联合IMD 24周ACR20达到70%（类似MTX联合生物制剂）。20世纪90年代末开始，在风湿病中使用的具有明确靶点的新型药物生物制剂价格高昂，增加了药品的花费，从效价比角度来衡量，MTX联合IMD治疗RA更具有优势[25]。且生物制剂往往需要通过注射给药，存在产生抗体的潜在危险。与生物制剂相比，MTX联合IMD治疗更容易被患者接受。

1.4 联合用药的安全问题 联合用药的原理是将不同作用机制的药物联合使用，在保持一个最低副作用或毒性的同时提高疗效[26]。安全性是联合用药后医生及患者关注的重中之重。IMD的不良反应主要表现为氨基转移酶升高，其次为皮肤瘙痒、皮疹，消化系统不适，多数不良反应在停药后自行缓解或消失。史晓东等[27]将60例RA患者随机分为研究组和对照组，发现MTX联合IMD治疗RA不良事件与对照组相比未见明显增多（P > 0.05）。

也有报道IMD导致患者肝损害的案例[28]。每个药物均有其不同的作用机制及不良反应，因此在选择联合用药后，必须密切观察药物的疗效，及时监测不良反应。临床医师要熟练掌握药物的功用及联合应用的指征，在临床实践中规范联合用药。

2 展 望

RA是一种慢性、进行性、反复发作的全身性自身免疫性疾病。起病方式多种多样，根据起病缓急可分为隐匿性、亚急性和突发性。积极规范治疗可使多数患者病情完全缓解、预后改善，其关键是正确使用药物。因此，要把握住RA治疗的黄金期，早期合理规范用药。MTX联合IMD治疗RA在临床上取得了明显的疗效，且比生物制剂具有明显的经济优势。然而，其安全性仍需进一步前瞻性对照试验研究，期待有更安全、经济、有效的RA治疗方案。

3 参考文献

[1] 菲尔斯坦.凯利风湿病学[M].8版.栗占国，唐福林，译.北京：北京大学医学出版社，2011：1089.

[2] 栗占国，张奉春，鲍春德.类风湿关节炎[M].北京：人民卫生出版社，2009：6-9.

[3] Tuková J，Chládek J，Hroch M，et al.677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate （MTX） toxicity in juvenile idiopathic arthritis：treatment outcome，erythrocyte concentrations of MTX and folates，and MTHFR polymorphisms[J].J Rheumatol， 2010，37（10）：2180-2186.

[4] Nishimoto N，Hashimoto J，Miyasaka N.Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis，an IL-6 inhibitor（SAMURAI）：evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlld trial of tocilizumab[J].Ann Rheum Dis，2007，66（9）：1162-1167.

[5] Cutolo M，Sulli A，Pizzorni C，et al.Anti-inflammatory mecha-nisms of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2001，60（8）：729-735.

[6] Tian H，Cronstein BN.Understanding the mechanism of action of methotrexate：implications for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Bull NYU Hosp Jt Dis，2007，65（3）：168-173.

[7] 李慧慧，吕新亮.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的新进展[J].风湿病与关节炎，2012，1（3）：61-63.

[8] 陈楠，王振刚.以甲氨蝶呤为核心的类风湿关节炎的联合药物治疗[J].中国医刊，2013，48（7）：5-7.

[9] 许百洁，莫守崎，薛晓倩.甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的临床研究[J].实用临床医药杂志，2015，19（1）：120-122.

[10] Luo Q，Sun Y，Liu W，et al.A Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug，Iguratimod，Ameliorates Murine Arthritis by Blocking IL-17 Signaling，DIStinct from Methotrexate and Leflunomide[J].J Immunol，2013，191（10）：4969-4978.

[11] 陈艳霞，苏研，房向东，等.系统评价艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的疗效与安全性[J].重庆医学，2015，44（18）：2572-2574.

[12] 黄浩，师伯省.艾拉莫德与依托考昔治疗类风湿关节炎的疗效与安全性比较[J].中国药物经济学，2014，1（1）：75-76.

[13] Singh JA，Furst DE，Bharat A，et al.2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（5）：625-639.

[14] Smolen JS，Landewé R，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2013 update[J].Ann Rheum Dis，2014， 73（3）：492-509.

[15] Genestier L，Paillot R，Fournel S，et al.Immunosuppressive properties of methotrexate：apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells[J].J Clin Investig，1998，102（2）：322-328.

[16] May M.IL-17R signaling：new players get in on the Act1[J].Nature Immunology，2011，12（9）：813-815.

[17] Du F，Lü LJ，Fu Q，et al.T-614，a novel immunomodulator，

attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10（6）：R136.

[18] Tanaka Y，Harigai M，Takeuchi T，et al.Golimumab in combination with methorexate in Japanese patients with active rheumatoid arthritis：results of the GO-FORTH study[J].Ann Rheum Dis，2012，71（6）：817-824.

[19] Ishiguro N，Yamamoto K，Katayama K，et al.Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Mod Rheumatol，2013，23（3）：430-439.

[20] 张家永，郭进，沈洁，等.MTX联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床观察[J].中国医药指南，2014，1（12）：98-99.

[21] 周卉，朱芸，张滨，等.艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床观察[J].中国医学工程，2014，22（5）：35-36.

[22] 马玲.艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎疗效观察[J].药物与临床，2014（9）：265-266.

[23] 杨荣，闫慧明，王永福，等.包头地区类风湿关节炎患者生活质量及其影响因素分析[J].中国当代医药，2013，20（9）：174-176，179.

[24] 赖爱云，吕昭萍，徐健，等.类风湿关节炎发病危险因素及治疗依从性的调查研究[J].云南医药，2010，31（3）：276-279.

[25] 郑文洁，曾小峰.生物制剂在类风湿关节炎中的应用与进展[J].临床药物治疗杂志，2014，12（4）：1-7.

[26] 李果，成建钊，刘碧华，等.类风湿关节炎药物治疗的规范化及临床实践探析[J].现代生物医学进展，2013，13（35）：6879-6811.

[27] 史晓东，张秀灵，段新旺.甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗活动期类风湿关节炎的疗效和安全性[J].南昌大学学报（医学版），2015，55（1）：33-36.

[28] 刘维，孙淳，吴沅皞.艾拉莫德致肝损害1例及其相关文献复习[J].风湿病与关节炎，2015，4（2）：44-45，47.

收稿日期：2015-10-23；修回日期：2015-12-01