肝性脑病治疗现状与思考

韩涛

肝性脑病（HE）是由于肝脏功能严重障碍和（或）门体分流引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，是终末期肝病常见并发症之一。近年来，HE临床治疗进展不大，要真正处理好HE仍有难度，而且不同研究的结论各异、甚至相互矛盾，许多问题尚无明确答案。为何会出现这种状况？值得深思。

“二次打击”假说

HE的发病机制尚未被完全阐明。近年来有学者提出“二次打击”假说：第一次打击是肝脏损伤和高氨血症；第二次打击是消化道出血、全身炎症反应或感染、低钠血症等诱因引起的星形胶质细胞水肿、氧化应激进一步加重，并形成自我放大信号环路，从而导致神经认知功能的快速恶化。然而，“二次打击”假说也难以全面解释HE的复杂表现。

HE分型

HE分型 不同类型HE的处理策略存在差异。目前大致有3种HE临床分型：急性肝功能衰竭相关HE（A型）、门体旁路性HE（B型）、在慢性肝病或肝硬化基础上发生的HE（C型），其中A型可伴发颅内高压及脑水肿。

C型HE分型 在我国，C型HE最常见，根据临床症状的轻重，可将其分为轻微HE（MHE）和有明显症状的HE（OHE），发作呈持续性或阵发性；按照病理特点，可将C型HE大致分为以肝细胞大量坏死为主和以失代偿为主两种类型，前者可出现不同程度的脑水肿、HE可持续存在，而后者无明显脑水肿。C型HE常伴有门脉高压和门体分流。

按分型制定治疗方案 鉴于上述3型HE的临床特点各不相同，处理措施及预后也有所不同，并非所有的患者都需要接受脱水降颅内压治疗。HE临床表现多样，发病机制十分复杂，患者的基础肝病情况不尽相同，而且各项临床试验评价指标的客观性与统一性也有差异。

面对如此复杂的局面，目前难有级别较高的循证医学证据支持某一药物或疗法的效果。因此，只有临床医师依据HE类型、发病机制及临床特点进行分层分析，才能合理选择治疗方案并正确判断预后。

HE治疗策略

首要措施：避免和去除诱因。

肝硬化患者有慢性肝功能不全，且常伴有门体分流，一旦代谢毒物的积聚超过肝脏代偿能力，即可触发HE。HE的发病多存在诱因，如果去除诱因并给予积极治疗，HE或可具有潜在的可逆性，但也可能反复发作。常见诱因包括摄入高蛋白食物（尤其是动物蛋白）、消化道出血致肠道内大量积血、感染、便秘、腹泻、大量利尿或放腹水、电解质紊乱、低血糖和手术创伤等。

多数诱因不仅可使血氨升高、炎性因子及其他毒性物质积聚，还会使肝功能进一步恶化，从而诱发或加重HE。因此，一旦出现HE表现，首先要积极寻找诱因并采取相应的治疗措施，同时注意患者可能出现反复发作的慢性HE。在外科分流术或经颈内静脉肝内门体分流术由于部分患者可能因摄入高蛋白食物而诱发HE，因此人们曾认为应严格限制蛋白质的摄入。然而，研究表明，严格限制蛋白质可使肝硬化患者的营养状况进一步恶化，不利于肝功能的恢复，故应依据HE的病因、严重程度以及患者对蛋白质的耐受性，适当调整蛋白质的摄入量和种类，以植物蛋白为主，葡萄糖、支链氨基酸为辅，同时须注意总热量并均衡其他营养物质。

近年来研究显示，支链氨基酸可减少慢性HE的发生，增加患者对蛋白质食物的耐受性，同时可刺激蛋白质合成。

重要防治策略：

降氨和肠道管理

肝脏功能严重受损的患者常有胃肠道功能障碍，减少肠道氨等毒素的生成和吸收是防治HE的重要策略。导泻或灌肠常可被用来清除肠道内积血、积食及其他毒性物质，同时降低肠道内pH值，抑制肠道细菌生长、减少氨的产生和吸收。

常用药物包括不吸收双糖、肠道不吸收的抗菌药及益生菌制剂。轻型患者可口服乳果糖、乳山梨醇等不吸收双糖制剂；对昏迷患者常采用弱酸溶液或不吸收双糖制剂进行灌肠；对单纯疗法效果不佳者可尝试联用利福昔明等。

此外，含有双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂，可调节肠道菌群，减少肠道氨及其他毒性物质的产生和吸收，而且还可用于预防MHE。近年来，有关利福昔明治疗HE的研究较多，它是利福霉素的衍生物，可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，口服后肠道吸收极少。研究表明，利福昔明对HE具有良好的预防作用。

2010年发表在《新英格兰医学杂志》上有关利福昔明的临床试验，尽管研究设计较前有所改进，但仍有不足，如90%以上的患者联用了乳果糖。而且，长期使用利福昔明的安全性及其对肠道菌群的影响等问题，尚需要更长时间的观察和随访。

加强重症监护和基础肝病及并发症治疗

临床医师须对HE患者的病情准确、充分评估，并加强监护；注意监测病情较重、尤其是深昏迷患者的生命体征，保持其呼吸道通畅，注意是否合并脑水肿，并应防治感染等并发症，必要时可转入重症监护病房；重视肝硬化的基础治疗，积极改善肝功能，加强对消化道出血等并发症的治疗。对于经内科治疗不满意的患者，肝移植是重要的有效治疗手段。

重视健康教育及全程防治

对患者的健康教育应包括以下几方面内容：饮食、利尿剂的使用，肠道感染及便秘的预防，日常用药及随访等。临床医师须密切观察患者的意识变化、性格改变等前驱症状，以便及时发现并处理MHE；同时重视全程预防与治疗，减少复发。经常复发者可口服乳果糖，无效者可尝试加用利福昔明；对蛋白质耐受性不佳者，可给予支链氨基酸治疗。

小结

HE发病机制尚未被完全阐明，现阶段临床医生须根据HE基础疾病、诱因、不同分期特点等因素，采取规范及个体化的综合治疗策略。重视预防、及早诊治、改善肝功能与门体分流、减少复发，是改善预后的重要举措。未来须加强HE的基础与临床研究，寻找新的治疗靶点，同时做好分层分析，设计更理想的临床试验以指导临床实践。