全球新药研发探索新的最佳组合

蔡晓鹏

对于全球所有的创新药企而言，保持自身研发的稳健产出曾经是很长时间内的通关秘诀，但是随着研发革命性的新药越来越难，新的研发方向层出不穷，研发成本越来越高，也使得他们开始思考维持研发线的分布均匀，需要更多研发产业链上的合作方式。好消息是，他们资金链充裕。

吉利德是一个很好的例子。从2005年的190亿美元市值飙升到现在的1070亿美元市值，得益于它的抗病菌研发线和产品线的稳健增长。吉利德的HIV部门除了在市场上取得极为明显的领先地位外，其研发线不断通过鸡尾酒式复方疗法保持一种稳定的更新节奏。从2001年的第一个HIV/AIDS药Viread起，持续的贡献了Emtriva（2003），Truvada（2004），Atripla（2006），Complera（2011），Stribild（2012），Vitekta（2014），Tybost（2014），Genvoya（2015），Odefsey（2016），Descovy（2016）。因此HIV/AIDS研发部是吉利德科学公司安身立命的基石。

另一方面，从2011年底收购在研丙肝新药开始，几年的时间里，吉利德市值跳跃式增长了数倍，最高的时候甚至达到1500亿美元。成也萧何，败也萧何。从2013年第一个HCV药Sovaldi， 到Harvoni（2014）， 再到Epclusa（2016），尽管新药在密集地更新换代，但由于这些HCV药的极高治愈率，市场的规模将不可持续。因此今年起吉利德的销售已经明显下降，尽管整体来说其研发线仍很强大，却留下一个巨大的短期失档。这也就是市场一味督促吉利德通过收购以弥补营收落差的原因。

吉利德的例子并不是一则始终高大上的范例，举这个例子只不过是为了从多个面相来讨论真正的创新型大药厂们如何才能通过各种方式让自己的研发线更加稳健。

第一技：大公司并购

为了应付专利悬崖和可预计的营收减少，10年間发生不少大公司并购案例。著名的例子包括辉瑞并购惠氏和默沙东并购先灵葆雅等。这种大规模合并的后果就是动辄上万人的裁员和研发线的大规模整合，一些后来发现有希望的在研产品也可能在混乱中流出到小公司中。与其说是加强研发线，这种大规模并购本质来说更像是一种金融工程。这种合并的一个后遗症是公司各部分更加臃肿、更加官僚化，一些研发进度反而变得拖沓。为了应付这种情况，就需要不断地缩减内部架构资源，并把很多项目外包出去。这也就可以理解何以这十年CRO公司茁壮成长，从业人员翻番。

第二技：CRO崛起和虚拟公司

过去的十年里CRO从辉瑞和默沙东这样的大公司中获得源源不断的订单，因此也崛起了不少公司。比较有名的包括昆泰， PRA， PPD， 科文斯， Parexel，inVentive Health， Charles River Laboratories， Chiltern， 和INC Research等等。中国著名的CRO药明康德也是适逢其时，成长非常迅速。

除了这些全功能的CRO公司，还有大量的提供某部分项目服务的提供商FSP公司也迅速成长着。整个市场预计到2017年超过320亿美元。放眼今天，可以说，几乎没有一个药能够完全脱离CRO公司的参与。包括药明康德在内的一些CRO发展到一定阶段，也都跃跃欲试自己开发新药，还有建立自己的风投部门，拓展版图。

伴随CRO行业崛起的另外一个现象就是出现一些虚拟公司。药物研发行业是一个知识密集型的行业，同时也是一个高成本的行业，虚拟的研发公司恰恰提供另外一个方向的可能：几乎没有雇员，没有实验室，没有临床开发人员，没有生产工厂，因为全部都可以外包出去。在这个虚拟商业模型背后需要的是特别有行业经验的管理人员去协调一切并保证资金支持的连续性。圣地亚哥的Tioga Pharmaceuticals公司就是一个例子，这个公司只有两个全职员工，有药物处于Ⅲ期临床试验中，还获得FDA的快速审评认定资格。另外一个例子就是Alkeus Pharmaceuticals，全公司没有发薪水的员工，创建者Leonide Saad还经常去麻省理工蹭教室用来开会。这样的小型初创公司也有成百上千，有成功的也有失败的。

第三技：资产再配置

除了外包之外，大公司优化其研发开发线的另外一个手段就是资产再配置。方法包括剥离，出售，互换，或联合合作部分在研产品。

剥离的例子有2013年艾伯维从雅培分离出来，艾伯维专注新药研发，而老的雅培则保留医疗器械和大众消费品等部门。此外，还包括艾尔建把仿制药业务出售给最大仿制药公司梯瓦，百时美施贵宝把糖尿病业务出售给阿斯利康， 葛兰素史克把肿瘤业务卖给诺华，而诺华则把疫苗业务转让给葛兰素史克。

而联合的案例包括葛兰素史克和辉瑞汇集旗下的艾滋病药业务组建ViiV Healthcare公司。

第四技：传统的收购和授权合作

大公司的专利悬崖加上内部的研发无法保持公司发展的速度，但因为有的是现金，所以这十年迅速发展了各种各样的办法来发展自己的编外研发线。拓展研发线的主流方法仍然是收购或者授权合作。大公司至少75%以上的药物都是通过收购或合作获得的。随着大公司越来越依靠这种外来的研发产品，公司的商业开发部门和研发部门的联系也变得越来越紧密。

很多重磅的项目几乎都是靠收购或合作获得的。例子包括吉利德收购Pharmaset获得Sofosbuvir，百时美施贵宝收购Medarex获得Nivolumab和Ipilimumab， 默沙东并购先灵葆雅后获得的Pembrolizumab， 强生和Pharmacyclics合作获得Ibrutinib一半权利，等等。一些生物科技公司发展到一定阶段，展现出强劲的研发能力，也往往被整体吞并掉。例如罗氏收购基因泰克，阿斯利康收购Medimmune， 赛诺菲收购健赞， 武田制药收购millennium等。这类收购发生后，往往仍然让其独立运营。

通过授权引入也是另外一大手段，这往往发生在临床早期阶段。一方面处于早期的在研药，其风险还没有完全排除，所以大公司喜欢通过合作授权的方式，给予较少的首付款；而对于小公司来说，急需大量资金进行下一步临床开发，和大公司合作不仅获得资金支持，也能获得丰富的项目开发经验，从而降低风险提高成功率。一个和大公司合作的产品，往往价值也会大增，因为这相当于被验证过。

第五技：公司风投

为了拓展研发线，近些年来大药企们还仿照风投公司，创建自己的风投部门或独立实体。包括葛兰素史克、礼来、诺华、辉瑞、默沙东、安进、新基等等都建立自己的风投基金。这些风投基金很大程度已经离开母公司的决策，独立决策去投资非常早期的一些初创公司，而退出机制也和风投公司一模一样。

因为有这些公司风投的存在，且相对独立，研发就可以跳出窠臼，逃离一些固有思维，更激进地去拥抱最新最前卫的技术。这些还处于苗头的新技术由于具有巨大潜力但又非常早期，大公司是不大可能用收购和合作来覆盖到的。因此，这种公司风投的方式就能够进一步拓展研发线，跟进时代最前沿的技术。

近些年不少收购案背后都活跃着这些风投公司。比如被吉利德收购的Nimbus就有葛兰素史克和礼来风投的投资，强生2014年收购的Alios BioPharma背后就有诺华、葛兰素史克、诺和诺德和罗氏的风投，这样的例子非常多，大公司非常擅长利用它们手头的现金和丰富的经验。

第六技：公开创新模型

大公司用各种办法和大学、研究所合作，今年来在投资行业倡导的公开创新模型属于这一类。

这种模式把研发拓展到学院里，类似于NIH这样的国立科研机构。例如辉瑞的疗法创新中心在美国生物科技公司最热门的地方包括波士顿、旧金山、圣地亚哥和纽约建立办公室，把科学家和学院研究者直接放在一起共同研究。这个中心不仅和包括加州大学旧金山分校在内的超过23个院校合作，给予他們研究经费，更开放自己内部资源供这些学院研究者使用。

其他例子还包括礼来的药物探索公开创新和阿斯利康的转化医学药物探索公开创新。其他一线大公司如葛兰素史克、优时比、安进、默沙东等等都有自己的公开创新项目。

所有的这些编外研发几乎涵盖从学院的初期探索一直到最有价值的后期产品。这些努力就是打造一个灵活、生生不息的新药研发临床管线。大型公司不断地演变为最终产品开发商，通过伸向行业的各个角落吸取营养成分，也奠定这这些公司处于行业金字塔顶端的地位。