恒瑞医药：对标全球创新药

李树恒

即便是恒瑞这样舍得花钱做研发的标杆企业，仍不免被诟病为“中国式创新”，与国际主流水平的创新仍差距甚远。而美国研发明星企业愿意重金与恒瑞共同开发创新药，一定程度上正在扭转过去的惯性看法。

“我不认为我们做得最好。”恒瑞医药全球研发总裁张连山在被问及恒瑞在国内的研发创新实力时如是说。

“科学要做得更深，每个化合物的差异化要挖掘出来，还要看准市场，给病人带来希望，给公司带来商业价值。恒瑞医药仍有很多需要补充和优化的地方。”在他看来，研发创新的两大挑战—钱和人，在恒瑞同样存在。可见，即便作为国内市值千亿的“研发一哥”，在其研发总负责人谈到创新时，仍然直言挑战。

十几年前已经开启创新药研发的恒瑞医药，既有中国传统上市药企的背影，又有着积累了十多年的创新药研发体系，无论在技术、资金，还是团队上都是中国医药同行中的佼佼者。

2015年，恒瑞医药在核心战略上有了新进展。除了从美国Tesaro公司引进的止吐药已获美国FDA批准，恒瑞医药于9月份将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1 单克隆抗体项目以7.95亿美元的价格与美国Incyte公司达成合作开发协议。

后者对于恒瑞别具意义。过去，创新在中国极其匮乏，即便是恒瑞这样舍得花钱做研发的标杆企业，仍不免被诟病为“中国式创新”，与国际主流水平的创新仍差距甚远。而美国研发明星企业愿意重金与恒瑞共同开发创新药，一定程度上在扭转过去的惯性看法。

按照恒瑞医药董事长孙飘扬的想法，未来三年是恒瑞加快前沿创新药步伐的关键时期。其一，对标全球主流创新药，在全球舞台上同场竞技；其二，创新药仍会以市场价值实现为导向；其三，多点布局，争取全面开花结果。

早走了几步

恒瑞能够在国内医药研发领域占据头把交椅，得益于其在创新布局上比更多企业早一步。

2001年恒瑞医药在国内上市后，孙飘扬将重注投入上海的研发中心，并于2003年开始运行。张连山用“发动机”来形容上海研发中心对于恒瑞做创新药的意义，恒瑞医药很多核心治疗领域的新药开发都从这里孕育。据悉，上海研发中心有新药化学和生物两大模块，强化肿瘤和糖尿病新药研究开发，拓展蛋白、抗体生物药领域。

接下来十几年，恒瑞分别在连云港、上海、成都、美国成立了研发中心，从而形成了恒瑞完整且分工协作的研发体系，如今研发人员有1300多人。其中，美国研发中心成立于2005年，超过30名资深研究员从事创新药的早期发现研究。

在这个过程中，恒瑞在新药研发上始终是走在最前面的本土药企之一。最具代表性的成果前有艾瑞昔布的破局，后有阿帕替尼的引领。

新一代非甾体抗炎药艾瑞昔布于2011年上市，作为选择性环氧化酶-2抑制剂，该药是辉瑞专利药塞来昔布的“metoo”药。另一重磅抗肿瘤药物阿帕替尼于2014年上市，是凡德他尼及PTK787基础上改构的“me-better” 药物。

肿瘤治疗领域是恒瑞的市场强势领域，也正基于此，其要打造肿瘤治疗药物的全流程服务。“想要成就‘肿瘤一条龙，还需要肿瘤辅助治疗药物、手术用药等产品的配合。”张连山表示。在肿瘤辅助用药领域，恒瑞已拥有具自主知识产权的镇痛药瑞马唑仑、升白药、以及从美国引进的止吐药等。

此外，恒瑞医药也在糖尿病等高临床需求领域有所布局。糖尿病药物瑞格列汀是默沙东专利药捷诺维（DDP-4抑制剂）的“me-better”药物，拥有中国和全球专利，目前已经完成Ⅲ期临床。

在小分子化药上选择跟随创新，而大分子生物药在全球大放异彩，则让恒瑞看到了赶超各大跨国药企的可能性。

2011年，恒瑞医药开始布局单克隆抗体药物研发。在2013年，其发现了一个PD-1项目，并于2014年申请专利。据悉，恒瑞医药的PD-1项目在动物模型里显示了显著性的优势，目前该项目已进入临床。除此之外，还有IL-17A靶点的自身免疫病治疗单抗新药SHR1314以及重磅肿瘤治疗品种贝伐珠单抗等均在近期获得临床批件。

尤其以治疗性抗体为基础的抗体-药物偶联物（ADC）是目前的前沿和热点。ADC技术壁垒高，研发成本高昂，国内能够进入该领域的企业屈指可数。恒瑞目前已经拥有自主知识产权的技术和全新靶点的ADC临床候选化合物。

买进卖出

“实际上，中国医药企业要做真正意义上的创新转型，必须要国际化。同时有创新才能实现国际化，没创新的国际化只是空想。” 张连山告诉E药经理人。

2011年，恒瑞醫药组建了BD部门，负责把自身的创新药推广到国际上去，同时引进国外的创新产品。与美国Incyte公司之间的合作便是恒瑞的创新药进入国际市场的一大典范。

Incyte是美国一家研发型公司，从事免疫领域治疗的研发，因与很多有PD-1或者PDL-1抗体的公司有战略上的合作而广为人知。

而对于恒瑞，在国外已经有2～3家PD-1产品上市的情况下，美国市场未来竞争激烈，恒瑞很难在市场营销能力上与跨国药企竞争。“在中国恒瑞是广为人知的，但是在美国，别人可能完全不知道你是一个什么公司。”张连山认为，在国际市场做创新药开发并非易事，参考武田等日本公司或其他公司在欧美市场的发展，一开始要以合作的形式来进入该市场。

尤其中国药企对欧美市场和营销的理解还远远不够，特别是创新药。“仿制药或许找到批发商就可以解决问题，但创新药就不那么容易。”因此，对PD-1项目有需求的Incyte公司找到恒瑞医药的时候，双方的合作便水到渠成。

根据双方的合作条款，Incyte公司向恒瑞支付首付款2500万美元，另外还包括不超过9000万美元的上市里程碑付款、1.5亿美元的临床优效里程碑付款以及不超过5.3亿美元的销售业绩里程碑付款。

“2500万美元是很小的钱，但整体走到最后确定是近8亿美元，是个很大的金额。这是我们对这个药的信心。”张连山解释，他负责该项目与Incyte的谈判。“恒瑞医药有很多创新药项目，通过与Incyte合作的过程可以积累经验，将来我们可能有更多产品拿到海外，可以应用于其他项目，这是个持续的过程。”

从国外引进的产品中，Tesaro公司的止吐药NK-1已获美国FDA批准。2016年5月，基亚与日本Oncolys共同开发的肝癌新药OBP-301，授权恒瑞开发中国大陆市场。该项目为新溶瘤病毒治疗药物，正在台湾开展临床试验，且有望成为“4+4”两岸临床机构相互认证模式的先例。

这些是恒瑞医药国际化战略下运作的最新成果。拿到创新药的中国市场权益是基于这样的逻辑：首先，这些新药有足够的临床优势；其次，与恒瑞的产品管线形成互补；其三，海外的中小型研发公司，往往缺乏开发中国市场的能力，而这是恒瑞的强项。

如何达成这些产品合作？“先调研哪些公司缺哪些项目，而我们的产品是哪些公司急需的。”张连山强调，对于海外合作的开拓，人脉关系非常重要。“很多时候你有很好的东西，但是没有好的人脉关系也做不成。”

此外，恒瑞医药也在加强与国际最先进科研机构的合作。2016年上半年，恒瑞医药分别与专注于癌症研究的爱因斯坦医学院和美国德州大学MD安德森癌症研究中心等机构建立了合作。

“一个富丽堂皇的研发管线在那里还不能说明什么。一家制药企业能把一个化合物变成一个药，让病人真正受益，且给投资者带来回报的时候才能说，牛！我们的研发管线是最好的。”张连山说。