星点设计法优选免洗手用消毒凝胶的制备工艺

买日古丽·侠木细，何承辉，曾　诚，美丽万·阿不都热依木*

(1.新疆医科大学药学院，乌鲁木齐　830011；2.新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐　830004)



星点设计法优选免洗手用消毒凝胶的制备工艺

买日古丽·侠木细1，何承辉2，曾诚2，美丽万·阿不都热依木1*

(1.新疆医科大学药学院，乌鲁木齐830011；2.新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐830004)

摘要：目的优化免洗手用消毒凝胶的制备工艺。方法在单因素实验的基础上，以卡波姆(X1，%)、甘油(X2，%)及无水乙醇(X3，%)的加入量为自变量，以黏度、触变性和屈服值的综合评分为因变量，采用星点设计-效应面法优选该凝胶的制备工艺，对实验结果数据进行二项式方程拟合，根据最佳数学模型描绘效应面，确定最佳处方制备工艺并进行预测分析和处方验证。结果根据响应面图及等高线图可以确定其大致范围，并结合实际实验最终确定优选的最佳处方制备工艺为：卡波姆用量为0.6%，甘油用量为3.0%，无水乙醇用量为35%，且按照最优处方进行的验证实验中，真实值与预测值非常接近，无太大差异。结论以星点设计-效应面法实现了免洗手用消毒凝胶处方制备工艺的优化，建立的拟合模型具有良好的预测性。

关键词：免洗手用消毒凝胶；星点设计-效应面法；黏度；触变性；屈服值

免洗手用消毒凝胶主要用于手部皮肤黏膜的清洁和消毒，保持皮肤滋润，防止细菌交叉感染，无潜在健康风险，特别适用于医用洗手、擦手和消毒。三氯生，化学名称2，4，4，-三氯-2，-羟基二苯醚，是目前流行的最广的高效抗菌剂，对革兰氏阳性及阴性细菌、衣原体、螺旋体、支原体、真菌及病毒(如甲肝、乙肝病毒和艾滋病毒HIV等)等都具有广泛的杀灭及抑制作用，且具有瞬时杀菌和持久抑菌的效果[1]。本消毒凝胶以三氯生为主要成分，配以合适的溶剂、增稠剂、保湿剂和中和剂等制备而成，可用于皮肤表面的杀菌、抑菌。

星点设计(central composite design，CCD)[2-4]是

近年来一种被国内外学者常用的实验优化方法，相比正交设计和均匀设计，星点设计的优点是简单、预测性好、精度高，可用于非线性拟合，其结果可用效应面法(response surface methodology，RSM)进行优化[5，7]，其方法已比较成熟，本文在单因素实验的基础上，采用星点设计-效应面法优化免洗手用消毒凝胶处方，以卡波姆、甘油和无水乙醇用量为考察因素，以凝胶剂基质室温黏度和屈服值、触变性、体表温度黏度和屈服值为评价指标，综合评分筛选出最优处方，确定了其最佳处方制备工艺，说明星点设计在免洗手用消毒凝胶制备工艺优化方面提供了可行性依据。

1仪器与试药

1.1仪器SNB-M型黏度计(上海平轩科学仪器有限公司)；JM-B2003型分析天平(余姚市纪铭称重校验设备有限公司)；PHS-3C pH测试仪(上海佑科仪器有限公司)。

1.2试药三氯生(上海原叶生物科技有限公司)；卡波姆(武汉银河化工股份有限公司)；1，2-丙二醇(天津市天新精细化工开发中心)；无水乙醇(天津市风船化学试剂科技有限公司)；三乙醇胺(天津市富宇精细化工有限公司)。

2方法与结果

2.1免洗手用消毒凝胶的制备称取处方量卡波姆940(占总质量的百分比)，加入适量的甘油、丙二醇调成糊状，再加入蒸馏水适量，搅匀，使其溶胀过夜，备用。将处方量的三氯生微热溶于无水乙醇中，再加入上述基质中，边加边搅拌至分散均匀；最后用三乙醇胺调节pH至6.0～7.0，搅匀，即得，再根据流变学方法测定其评价指标。

2.2评价指标与测定方法

2.2.1黏度的测定用SNB-1型旋转黏度计测定各基质处方的黏度[8]。首先，逐渐增大黏度计的转速，记录相应转速下的黏度；再依次减小黏度计的转速，记录相应转速下的黏度。

2.2.2触变性的测定依照假塑性流体公式D=Sn/ηn计算切变应力，其中：D为切变速度；ηn为表观黏度，随切变速度的改变而改变；Sn为切变应力。以切变应力(Sn)为横轴，以切变速度(D)为纵轴绘制假塑性流体的流动曲线；计算各基质流动曲线中上升曲线和下降曲线之间所夹的面积，即为触变性。采用 Origin 7.5绘图软件计算曲线之间所夹的面积。

2.2.3屈服值的计算将不同温度下绘制的各流变曲线的下降曲线延伸并与横轴切变应力相交，取该相应点的切变应力值为屈服值(S0)。

2.3免洗手用消毒凝胶处方优化以外观及黏度、屈服值和触变性等流变学指标为衡量标准，重点考察了基质材料、保湿剂和助溶剂等因素对凝胶剂性能的影响[9]，选用单因素及星点设计法对以上各因素及其用量进行优化，筛选出较适宜的凝胶剂处方。

2.3.1单因素实验按照上述凝胶的制备方法，使一种基质成分用量改变、其他基质用量固定不变，制备凝胶。并以凝胶的外观、黏度、触变性和屈服值等为指标，综合评价凝胶剂的质量是否合格[10-11]。

结果表明，对凝胶剂处方制备工艺具有一定影响的因素为卡波姆、甘油和无水乙醇的用量(这里指占总质量的百分比)，因此选择这3个因素为考察因素，其用量范围分别为0.2%～1.0%，1.0%～5.0%和10%～60%。

2.3.2处方优化-星点设计实验

(1)因素水平表。在前期单因素实验的基础上，根据各因素对制备工艺的影响，最终选取卡波姆(X1)、甘油(X2)和无水乙醇(X3)3个因素为考察对象，进行星点设计-效应面优化实验[12-13]，并采用Design-Expert实验设计软件(8.0.5试用版)辅助设计，每个因素设置5个水平，其水平代码分别为0，±1，±α，因素水平见表1。

表1星点设计实验因素与水平

Tab.1 Factor and levels of central composite design

因素水平-α-101α卡波姆/%0.200.360.600.841.00甘油/%1.001.813.004.195.00无水乙醇/%10.0020.1335.0049.8760.00

(2)星点实验结果。采用Design-Expert设计软件安排实验，按照2．1项下方法制备免洗手用消毒凝胶，以室温黏度、屈服值、触变性及体表黏度、体表屈服值及外观评分为指标，综合评分优选处方制备工艺，根据文献[14]和各指标对基质重要性、对凝胶成型影响的大小并结合实验实际情况，将权重系数分别赋为2∶1∶1∶2∶1∶3。实验安排及结果见表2，综合评分(Y)公式如下：

Y=黏度a/最大黏度值×20 +屈服值a/最大屈服值×10 +触变性/最大触变性×20+黏度b/最大黏度值×20+屈服值b/最大屈服值×10+外观评分/最大外观评分×30

(黏度a：室温黏度;黏度b：体表黏度;屈服值a：室温屈服值;屈服值b：体表屈服值。)

表2星点设计实验安排与结果

Tab.2 Central composite design experimental schedule and results

编号X1X2X3综合评分10.603.0060.0028.0320.361.8149.8720.6730.364.1920.138.8940.364.1949.8728.4050.603.0010.0028.2760.841.8149.8743.0170.841.8120.1360.2580.203.0035.0012.2390.605.0035.0047.62100.844.1920.1342.97110.844.1949.8753.90120.601.0035.0051.86131.003.0035.0049.80140.361.8120.1332.6915～200.603.0035.0051.32

(3)模型拟合。利用Design-Expert 8.0.5 软件对实验数据进行拟合分析，以复相关系数(r)和置信度(P)作为模型判定的标准，建立数学模型，并进行显著性检验，得二次多元回归模型：

由拟合方程可知，置信度P<0.05、复相关系数r2=0.992 1，表明该线性回归拟合度效果良好，模型具有显著性，预测性较好，可用于处方工艺分析和预测。

(4)效应面分析。采用Design-Expert 8.0.5 软件对结果进行系统分析，依据回归方程来绘制三维效应面图及等高线[15]，发现各考察因素间都有一定的交互作用，响应面及等高线如图1～3所示。利用该图可以得到一个较佳的实验条件范围：X1:0.36%～0.84%；X2:1.81%～4.19%；X3:20.13%～49.87%；结合实验实际，最终确定其最优处方制备工艺为：卡波姆用量为0.6%，甘油用量为3.0%，无水乙醇用量为35%。

图1卡波姆和甘油对综合评分的效应面曲线和等高线

Fig.1 Carbomer and glycerin′s response surface curves and contour line

图2卡波姆和无水乙醇对综合评分的效应面曲线和等高线

Fig.2 Carbomer and ethanol′s response surface curves and contour line

图3甘油和无水乙醇对综合评分的效应面曲线和等高线

Fig.3 Glycerin and ethanol′s response surface curves and contour line

(5)处方验证。根据软件综合评价后，选取最优条件进行3组实验，取其均值并与二项式方程预测值相比较，根据公式计算实测值与预测值之间的偏差率，即偏差率(D)=(D实测-D预测)/D预测×100%[16]。计算结果显示，“归一值(OD)”的实测值为53.49、预测值为51.91、偏差率为3.06%，表明该模型可靠，具有良好的预测性，用此方法优化的工艺可行。

3讨论

以往在凝胶剂的制备过程中，大都采用外观、成型性、铺展性等指标来评价凝胶剂的质量优劣情况，虽然此方法可行，但主观判断性太强，不够准确、客观。因此，本实验运用流变学指标来评价凝胶剂的质量，如采用黏度、触变性、屈服值等指标来综合评价，凝胶剂质量优劣情况能够较全面、较客观地被评判。

星点设计实验适用于非线性模型拟合，这一点优于均匀设计和正交设计。基于线性模型的设计理念，并且模型优化的目的是筛选出最佳工艺条件，求得极值点，模型最佳工艺条件下效应的实测值与预测值偏差率小，总体来说，与均匀设计和正交设计相比，星点设计的效果要好。为避免所选择的中心点偏离较优区过远而造成对最佳值点预测的偏差，星点设计各因素水平范围及中心点的确立应建立在单因素考察基础上，并且所选取的变量应为连续变量，以保证所建立的方程具有良好的预测性。本实验采用星点设计-效应面法优化了免洗手用消毒凝胶的处方，最终确定其最优处方制备工艺为：卡波姆用量为0.6%，甘油用量为3.0%，无水乙醇用量为35%。按照优化处方进行预测性考察，结果实测值与预测值偏离程度小，趋势基本一致，所建立的数学模型预测性良好，为免洗手用消毒凝胶的开发提供依据。

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Optimization of preparation process of Hands Disposable Disinfectant Gels by central composite design

Mairiguli XIAMXI1，HE Chenghui2，ZENG Cheng2，Meiliwan ABDRYM1*

(1.Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China；2.Xinjiang Institute of Material Medical，Urumqi 830004，China)

Abstract:ObjectiveTo optimize the preparation process of Hands Disposable Disinfectant Gels(HDDG). MethodsOn the basis of single factor tests，with viscosity，thixotropy and yield value of overall rating as dependent variables，central composite design was adopted to optimize this gel preparation technology by the amount of carbomer(X1，%)， glycerin(X2，%) and anhydrous ethonal (X3，%) as independent variables. Various mathematical equation fittings were performed using a statistical software of Design-Expert. Preparation parameters were optimized through response surface plotted by optimal fitting equations，and the optimized procedure was validated through experimental preparation of HDDG.ResultsAccording to the fitting model，the following parameters were selected ,carbomeer 0.6%，glycerin 3.0%，anhydrous ethonal 35%.ConclusionAccording to the central composite design-response surface methodology, the preparation process of HDDG was optimized and established.

Key words:Hands Disposable Disinfectant Gels；composite design-response surface methodology；viscosity；thixotropy；yield value

(收稿日期：2015-12-08)

中图分类号：R944

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)03-0285-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.03.019

*通信作者：美丽万·阿都热依木，女，副教授，硕士研究生导师

作者简介：买日古丽·侠木细，女，在读硕士研究生

基金项目：国家自然科学基金项目(编号：30560190)